Máj glikogén és hipoglikémia emberekben

Általános egyetértés van abban, hogy az iatrogén hipoglikémia az egyetlen legjelentősebb akadálya az 1-es típusú cukorbetegségben (T1D) szenvedő betegek vércukorszintjének biztonságos és hatékony kezelésében. A tipikus T1D-s betegnek meg kell "számolnia" az elfogyasztott szénhidrátok számát, meg kell becsülnie saját inzulinadagját, és ezt az inzulint szubkután be kell adnia saját glikémiás szintjének szabályozása érdekében. Ezzel a többféle szabadságfokkal nem meglepő, hogy a T1D-ben szenvedők gyakran túlzottan inzulinoznak, ezáltal fokozottan ki vannak téve a hipoglikémia és az azzal járó társbetegségek kialakulásának kockázatának.

Mivel a glikémiás szint csökken az általában egészséges (azaz nem T1D-s) embereknél, az első válasz az inzulinszekréció csökkenése. Ezt a csökkenést az ellenszabályozó hormonok glukagon és epinefrin felszabadulása követi, miközben a glikémia tovább csökken. Összességében ez a hormonális közeg fokozza a máj glikogén mobilizációját és a glükoneogenezist oly módon, hogy fokozódik a máj glükóztermelése (HGP), ezáltal megakadályozza a súlyos hipoglikémia előfordulását. A T1D-s betegek azonban nem tudják csökkenteni saját inzulinszintjüket (a szubkután inzulinadagolás miatt), és gyakran csökkent a glukagon és az epinefrin szekretálási képessége az inzulin által kiváltott hipoglikémia során. Előreláthatólag a T1D-s betegek hipoglikémiára adott HGP-reakciója töredéke a nem T1D-s kontrollcsoportokban tapasztaltaknak, ezáltal növelve a hipoglikémiás epizód mélységét és időtartamát.

A májglikogén az első szubsztrát, amelyet a hipoglikémia elleni védekezésre használnak. Érdekes módon a T1D-ben szenvedő betegek májglikogénszintje alacsonyabb, mint a nem T1D-ben szenvedő betegeknél, és az inzulin által kiváltott hipoglikémia leküzdésére való májglikogén mobilizálási képessége is csökken. Emiatt kísérleteket végeztünk kutyákon annak megállapítására, hogy a máj glikogéntartalma meghatározó-e az inzulin által kiváltott hipoglikémiára adott HGP-reakcióban. E vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a máj glikogénszintjének 75%-os növekedése (amilyen nem T1D egyedeknél egy nap alatt jelentkezik) jelet generált a májban, amely afferens idegeken keresztül továbbítódik az agyba, ami viszont az epinefrin és a glukagon szekréciójának növekedéséhez vezetett. Amint az várható volt, az ellenszabályozó hormonszekréció növekedése 2,4-szeres növekedést okozott a HGP-ben, annak ellenére, hogy a májban körülbelül 400 µU/ml inzulinszint volt.

Az a megállapítás, hogy a máj glikogénszintjének akut növekedése fokozhatja a hipoglikémiás ellenszabályozást, fontos klinikai következményekkel jár. Mindazonáltal annak ellenére, hogy ez a terápiás lehetőség csökkenti az iatrogén hipoglikémia kockázatát, jelenleg még nem világos, hogy ez a stratégia T1D-vel rendelkező emberekre is vonatkozik-e. Ezért ennek a javaslatnak az átfogó témája annak meghatározása, hogy a máj glikogéntartalmának akut növekedése fokozhatja-e az inzulin által kiváltott hipoglikémiára adott máj- és hormonválaszokat T1D-vel és anélkül. Itt olyan tanulmányokat javasolunk, amelyek előremozdítják a területet, a következő konkrét célokkal:

Konkrét cél #1: Meghatározni a máj glikogén lerakódásának fokozódásának hatását az inzulin által kiváltott hipoglikémiás ellenszabályozásra T1D-vel és anélkül.

Kiemelt feladat azoknak a módszereknek a felfedezése, amelyekkel csökkenthető az iatrogén hipoglikémia kockázata a T1D-ben szenvedő betegeknél. A javasolt kísérletek javítani fogják azon mechanizmusok megértését, amelyek révén a megnövekedett glikogén javítja a hipoglikémiás ellenszabályozást. Ha a hipoglikémiát csökkenti a megnövekedett glikogén, akkor a figyelmet arra összpontosítja, hogy a máj glikogénszintje hogyan normalizálható a T1D-ben szenvedő betegeknél. Ez jelentős előrelépés lenne a T1D-ben szenvedő betegek iatrogén hipoglikémia kockázatának csökkentésére irányuló folyamatos erőfeszítésben.