Leverglykogen och hypoglykemi hos människor

Det råder allmän enighet om att iatrogen hypoglykemi är den enskilt mest framträdande barriären för säker och effektiv hantering av blodsocker hos personer med typ 1-diabetes (T1D). Den typiska patienten med T1D måste "räkna" antalet kolhydrater de konsumerar, uppskatta sina egna insulindoser och leverera detta insulin subkutant för att hantera sin egen glykemiska nivå. Med dessa många frihetsgrader är det inte förvånande att personer med T1D ofta överinsulinerar och därmed utsätter sig själva för en ökad risk att utveckla hypoglykemi och dess associerade komorbiditeter.

Eftersom den glykemiska nivån sjunker hos personer som generellt är friska (dvs icke-T1D), är det första svaret en minskning av insulinutsöndringen. Denna minskning följs sedan av en ökning av frisättningen av de motreglerande hormonerna glukagon och epinefrin när glykemin fortsätter att sjunka. Sammantaget orsakar denna hormonella miljö en ökning av leverglykogenmobilisering och glukoneogenes så att leverglukosproduktionen (HGP) ökar, vilket förhindrar allvarlig hypoglykemi från att uppstå. Personer med T1D kan dock inte minska sina egna insulinnivåer (på grund av subkutan insulintillförsel) och har ofta en minskad förmåga att utsöndra både glukagon och adrenalin under insulininducerad hypoglykemi. Förutsägbart är HGP-svaret på hypoglykemi hos personer med T1D en bråkdel av det som ses i icke-T1D-kontroller, vilket ökar djupet och varaktigheten av den hypoglykemiska episoden.

Leverglykogen är det första substratet som används för att försvara sig mot hypoglykemi. Intressant nog är leverglykogennivåerna hos personer med T1D lägre än hos icke-T1D kontroller och deras förmåga att mobilisera leverglykogen för att bekämpa insulininducerad hypoglykemi är också minskad. På grund av detta genomförde vi experiment på hundar för att avgöra om leverns glykogeninnehåll är en avgörande faktor för HGP-svaret på insulininducerad hypoglykemi. Resultaten av dessa studier visade att en 75-procentig ökning av leverglykogen (som sker hos en icke-T1D-individ under loppet av en dag) genererade en signal i levern som överfördes till hjärnan via afferenta nerver som i sin tur, ledde till en ökning av utsöndringen av både epinefrin och glukagon. Som väntat orsakade denna ökning av motreglerande hormonutsöndring en 2,4-faldig ökning av HGP, trots insulinnivåer som var ~ 400 µU/ml i levern.

Upptäckten att en akut ökning av leverglykogen kan förstärka hypoglykemisk motreglering har viktiga kliniska implikationer. Men trots potentialen hos denna terapeutiska väg för att minska risken för iatrogen hypoglykemi, är det fortfarande oklart om en sådan strategi översätts till människor med T1D. Därför är det övergripande temat för detta förslag att bestämma huruvida en akut ökning av leverglykogenhalten kan förstärka de hepatiska och hormonella svaren på insulininducerad hypoglykemi hos människor med och utan T1D. Här föreslår vi studier som kommer att främja området, med de specifika syftena som följer:

Specifikt mål #1: Att bestämma effekten av ökande leverglykogenavsättning på insulininducerad hypoglykemisk motreglering hos människor med och utan T1D.

Upptäckten av sätt genom vilka risken för iatrogen hypoglykemi kan minskas hos personer med T1D är en prioritet. De föreslagna experimenten kommer att förbättra vår förståelse av mekanismerna genom vilka ökat glykogen förbättrar hypoglykemisk motreglering. Om hypoglykemi reduceras av ökat glykogen, kommer det att fokusera uppmärksamheten på hur leverglykogennivåerna kan normaliseras hos personer med T1D. Detta skulle vara ett viktigt steg framåt i det pågående arbetet med att minska risken för iatrogen hypoglykemi hos personer med T1D.