Glicogeno epatico e ipoglicemia negli esseri umani

C'è un accordo universale sul fatto che l'ipoglicemia iatrogena è l'unico ostacolo più importante alla gestione sicura ed efficace della glicemia nelle persone con diabete di tipo 1 (T1D). Il tipico paziente con T1D deve "contare" il numero di carboidrati che consuma, stimare le proprie dosi di insulina e somministrare questa insulina per via sottocutanea per gestire il proprio livello glicemico. Con questi molteplici gradi di libertà, non sorprende che le persone con T1D spesso insulinizzino eccessivamente, esponendosi così a un rischio maggiore di sviluppare ipoglicemia e le sue comorbidità associate.

Poiché il livello glicemico scende nelle persone generalmente sane (cioè non T1D), la prima risposta è un abbattimento della secrezione di insulina. Questa riduzione è poi seguita da un aumento del rilascio degli ormoni controregolatori glucagone ed epinefrina mentre la glicemia continua a diminuire. Collettivamente, questo ambiente ormonale provoca un aumento della mobilizzazione del glicogeno epatico e della gluconeogenesi tale che la produzione epatica di glucosio (HGP) aumenta, prevenendo così il verificarsi di gravi ipoglicemie. Tuttavia, le persone con T1D non sono in grado di ridurre i propri livelli di insulina (a causa della somministrazione sottocutanea di insulina) e spesso hanno una ridotta capacità di secernere sia glucagone che epinefrina durante l'ipoglicemia indotta da insulina. Com'era prevedibile, la risposta dell'HGP all'ipoglicemia nelle persone con T1D è una frazione di quella osservata nei controlli non T1D, aumentando così la profondità e la durata dell'episodio ipoglicemico.

Il glicogeno epatico è il primo substrato utilizzato per difendersi dall'ipoglicemia. È interessante notare che i livelli di glicogeno epatico nelle persone con T1D sono inferiori a quelli dei controlli non T1D e anche la loro capacità di mobilitare il glicogeno epatico per combattere l'ipoglicemia indotta da insulina è ridotta. Per questo motivo, abbiamo condotto esperimenti nei cani per determinare se il contenuto di glicogeno epatico è un determinante della risposta HGP all'ipoglicemia indotta da insulina. I risultati di questi studi hanno mostrato che un aumento del 75% del glicogeno epatico (come accade in un individuo non T1D nel corso della giornata) generava un segnale nel fegato che veniva trasmesso al cervello attraverso i nervi afferenti che, a loro volta, ha portato ad un aumento della secrezione sia di epinefrina che di glucagone. Come previsto, questo aumento della secrezione di ormoni controregolatori ha causato un aumento di 2,4 volte dell'HGP, nonostante i livelli di insulina che erano di ~ 400 µU/mL nel fegato.

La scoperta che un aumento acuto del glicogeno epatico può aumentare la controregolazione ipoglicemica ha importanti implicazioni cliniche. Tuttavia, nonostante il potenziale di questa via terapeutica per ridurre il rischio di ipoglicemia iatrogena, non è chiaro a questo punto se tale strategia si traduca negli esseri umani con T1D. Pertanto, il tema generale di questa proposta è determinare se un aumento acuto del contenuto di glicogeno epatico può aumentare le risposte epatiche e ormonali all'ipoglicemia indotta da insulina negli esseri umani con e senza T1D. Qui proponiamo studi che faranno avanzare il campo, con gli obiettivi specifici che sono i seguenti:

Obiettivo specifico n. 1: determinare l'effetto dell'aumento della deposizione di glicogeno epatico sulla controregolazione ipoglicemica indotta da insulina negli esseri umani con e senza T1D.

La scoperta di modi in cui il rischio di ipoglicemia iatrogena può essere ridotto nelle persone con T1D è una priorità. Gli esperimenti proposti miglioreranno la nostra comprensione dei meccanismi attraverso i quali l'aumento del glicogeno migliora la controregolazione ipoglicemica. Se l'ipoglicemia viene ridotta dall'aumento del glicogeno, focalizzerà l'attenzione sui modi in cui i livelli di glicogeno epatico possono essere normalizzati nelle persone con T1D. Questo sarebbe un significativo passo avanti nello sforzo in corso per ridurre il rischio di ipoglicemia iatrogena nelle persone con T1D.