Glycogène hépatique et hypoglycémie chez l'homme

Il existe un consensus universel sur le fait que l'hypoglycémie iatrogène est l'obstacle le plus important à la gestion sûre et efficace de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1). Le patient type atteint de DT1 doit « compter » le nombre de glucides qu'il consomme, estimer ses propres doses d'insuline et administrer cette insuline par voie sous-cutanée pour gérer son propre niveau glycémique. Avec ces multiples degrés de liberté, il n'est pas surprenant que les personnes atteintes de DT1 sur-insulinisent fréquemment, s'exposant ainsi à un risque accru de développer une hypoglycémie et ses comorbidités associées.

Lorsque le niveau glycémique chute chez les personnes généralement en bonne santé (c'est-à-dire non atteintes de DT1), la première réponse est une diminution de la sécrétion d'insuline. Cette réduction est ensuite suivie d'une augmentation de la libération des hormones contre-régulatrices glucagon et épinéphrine alors que la glycémie continue de baisser. Collectivement, ce milieu hormonal provoque une augmentation de la mobilisation du glycogène hépatique et de la gluconéogenèse, de sorte que la production hépatique de glucose (HGP) augmente, empêchant ainsi la survenue d'une hypoglycémie grave. Cependant, les personnes atteintes de DT1 sont incapables de réduire leur propre taux d'insuline (en raison de l'administration d'insuline sous-cutanée) et ont souvent une capacité réduite à sécréter du glucagon et de l'épinéphrine pendant l'hypoglycémie induite par l'insuline. Comme on pouvait s'y attendre, la réponse HGP à l'hypoglycémie chez les personnes atteintes de DT1 est une fraction de celle observée chez les témoins non DT1, augmentant ainsi la profondeur et la durée de l'épisode hypoglycémique.

Le glycogène hépatique est le premier substrat utilisé pour se défendre contre l'hypoglycémie. Fait intéressant, les niveaux de glycogène hépatique chez les personnes atteintes de DT1 sont inférieurs à ceux des témoins non DT1 et leur capacité à mobiliser le glycogène hépatique pour combattre l'hypoglycémie induite par l'insuline est également diminuée. Pour cette raison, nous avons mené des expériences sur des chiens pour déterminer si la teneur en glycogène hépatique est un déterminant de la réponse HGP à l'hypoglycémie induite par l'insuline. Les résultats de ces études ont montré qu'une augmentation de 75 % du glycogène hépatique (comme cela se produit chez un individu non atteint de DT1 au cours d'une journée) a généré un signal dans le foie qui a été transmis au cerveau via les nerfs afférents qui, à leur tour, a entraîné une augmentation de la sécrétion d'épinéphrine et de glucagon. Comme prévu, cette augmentation de la sécrétion d'hormones contre-régulatrices a provoqué une augmentation de 2,4 fois du HGP, malgré des taux d'insuline d'environ 400 µU/mL au niveau du foie.

La découverte qu'une augmentation aiguë du glycogène hépatique peut augmenter la contre-régulation hypoglycémique a des implications cliniques importantes. Cependant, malgré le potentiel de cette avenue thérapeutique pour réduire le risque d'hypoglycémie iatrogène, il n'est pas clair à ce stade si une telle stratégie se traduit chez les humains atteints de DT1. Par conséquent, le thème principal de cette proposition est de déterminer si une augmentation aiguë de la teneur en glycogène du foie peut augmenter les réponses hépatiques et hormonales à l'hypoglycémie induite par l'insuline chez les humains avec et sans DT1. Nous proposons ici des études qui feront avancer le domaine, les objectifs spécifiques étant les suivants :

Objectif spécifique #1 : Déterminer l'effet de l'augmentation du dépôt de glycogène hépatique sur la contre-régulation hypoglycémique induite par l'insuline chez les humains avec et sans DT1.

La découverte de moyens permettant de réduire le risque d'hypoglycémie iatrogène chez les personnes atteintes de DT1 est une priorité. Les expériences proposées permettront d'améliorer notre compréhension des mécanismes par lesquels l'augmentation du glycogène améliore la contre-régulation hypoglycémique. Si l'hypoglycémie est réduite par une augmentation du glycogène, cela attirera l'attention sur les moyens par lesquels les niveaux de glycogène hépatique peuvent être normalisés chez les personnes atteintes de DT1. Ce serait un pas en avant significatif dans l'effort continu pour réduire le risque d'hypoglycémie iatrogène chez les personnes atteintes de DT1.