Jaterní glykogen a hypoglykémie u lidí

Existuje všeobecná shoda, že iatrogenní hypoglykémie je jedinou nejvýznamnější překážkou bezpečného a účinného řízení hladiny cukru v krvi u lidí s diabetem 1. typu (T1D). Typický pacient s T1D musí „spočítat“ počet sacharidů, které zkonzumuje, odhadnout své vlastní dávky inzulínu a dodat tento inzulín subkutánně, aby zvládl svou vlastní hladinu glykémie. S těmito několika stupni volnosti není divu, že lidé s T1D často inzulinizují, čímž se vystavují zvýšenému riziku rozvoje hypoglykémie a souvisejících komorbidit.

Když hladina glykémie klesá u lidí, kteří jsou obecně zdraví (tj. non-T1D), první reakcí je snížení sekrece inzulínu. Toto snížení je pak následováno zvýšením uvolňování kontraregulačních hormonů glukagonu a adrenalinu, protože glykémie stále klesá. Souhrnně toto hormonální prostředí způsobuje zvýšení mobilizace jaterního glykogenu a glukoneogenezi tak, že se zvýší produkce glukózy v játrech (HGP), čímž se zabrání výskytu vážné hypoglykémie. Lidé s T1D však nejsou schopni snížit své vlastní hladiny inzulínu (kvůli subkutánnímu podávání inzulínu) a často mají sníženou kapacitu vylučovat glukagon i adrenalin během hypoglykémie vyvolané inzulínem. Předvídatelně je reakce HGP na hypoglykémii u lidí s T1D zlomkem toho, co bylo pozorováno u kontrol bez T1D, čímž se zvyšuje hloubka a trvání hypoglykemické epizody.

Jaterní glykogen je prvním substrátem používaným k obraně proti hypoglykémii. Je zajímavé, že hladiny jaterního glykogenu u lidí s T1D jsou nižší než u kontrol bez T1D a jejich schopnost mobilizovat jaterní glykogen k boji s hypoglykémií vyvolanou inzulínem je také snížena. Z tohoto důvodu jsme provedli experimenty na psech, abychom určili, zda je obsah jaterního glykogenu určujícím faktorem reakce HGP na hypoglykémii vyvolanou inzulínem. Výsledky těchto studií ukázaly, že 75% zvýšení jaterního glykogenu (které se vyskytuje u jedinců bez T1D v průběhu dne) vytvořilo signál v játrech, který byl přenášen do mozku prostřednictvím aferentních nervů, které následně vedlo ke zvýšení sekrece epinefrinu i glukagonu. Jak se očekávalo, toto zvýšení sekrece kontraregulačního hormonu způsobilo 2,4násobné zvýšení HGP, navzdory hladinám inzulínu, které byly ~ 400 µU/ml v játrech.

Zjištění, že akutní zvýšení jaterního glykogenu může posílit hypoglykemickou kontraregulaci, má důležité klinické důsledky. Navzdory potenciálu této terapeutické cesty snížit riziko iatrogenní hypoglykémie však v tuto chvíli zůstává nejasné, zda se taková strategie přenese na lidi s T1D. Proto je zastřešujícím tématem tohoto návrhu zjistit, zda akutní zvýšení obsahu jaterního glykogenu může zvýšit jaterní a hormonální reakce na hypoglykémii vyvolanou inzulínem u lidí s T1D a bez něj. Zde navrhujeme studie, které posouvají tento obor vpřed, přičemž konkrétní cíle jsou následující:

Specifický cíl č. 1: Stanovit účinek zvyšující se depozice jaterního glykogenu na inzulínem indukovanou hypoglykemickou kontraregulaci u lidí s a bez T1D.

Prioritou je nalezení způsobů, jak snížit riziko iatrogenní hypoglykémie u lidí s T1D. Navrhované experimenty zlepší naše chápání mechanismů, kterými zvýšený glykogen zlepšuje hypoglykemickou kontraregulaci. Pokud je hypoglykémie snížena zvýšeným glykogenem, zaměří pozornost na způsoby, kterými lze normalizovat hladiny jaterního glykogenu u lidí s T1D. To by byl významný krok vpřed v pokračující snaze snížit riziko iatrogenní hypoglykémie u lidí s T1D.