Leverglycogeen en hypoglykemie bij mensen

Er is algemene overeenstemming dat iatrogene hypoglykemie de meest prominente barrière is voor een veilige, effectieve beheersing van de bloedsuikerspiegel bij mensen met diabetes type 1 (T1D). De typische patiënt met T1D moet het aantal koolhydraten dat ze consumeren "tellen", hun eigen insulinedoses schatten en deze insuline subcutaan toedienen om hun eigen glycemische niveau te beheersen. Met deze meerdere vrijheidsgraden is het niet verwonderlijk dat mensen met T1D vaak overinsuliniseren, waardoor ze een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van hypoglykemie en de bijbehorende comorbiditeiten.

Naarmate het glycemische niveau daalt bij mensen die over het algemeen gezond zijn (d.w.z. niet-T1D), is de eerste reactie een vermindering van de insulinesecretie. Deze vermindering wordt vervolgens gevolgd door een toename van de afgifte van de contraregulerende hormonen glucagon en epinefrine terwijl de glykemie blijft dalen. Gezamenlijk veroorzaakt dit hormonale milieu een toename van leverglycogeenmobilisatie en gluconeogenese, zodat de hepatische glucoseproductie (HGP) toeneemt, waardoor ernstige hypoglykemie wordt voorkomen. Mensen met T1D zijn echter niet in staat hun eigen insulinespiegels te verlagen (vanwege subcutane insulinetoediening) en hebben vaak een verminderd vermogen om zowel glucagon als epinefrine uit te scheiden tijdens door insuline geïnduceerde hypoglykemie. Zoals te verwachten is, is de HGP-respons op hypoglykemie bij mensen met T1D een fractie van die bij niet-T1D-controles, waardoor de diepte en duur van de hypoglykemische episode toenemen.

Leverglycogeen is het eerste substraat dat wordt gebruikt ter verdediging tegen hypoglykemie. Interessant is dat de hepatische glycogeenspiegels bij mensen met T1D lager zijn dan die van niet-T1D-controles en dat hun vermogen om leverglycogeen te mobiliseren om insuline-geïnduceerde hypoglykemie te bestrijden ook is verminderd. Daarom hebben we experimenten bij honden uitgevoerd om te bepalen of het glycogeengehalte in de lever een bepalende factor is voor de HGP-respons op insuline-geïnduceerde hypoglykemie. De resultaten van die onderzoeken toonden aan dat een toename van 75% van leverglycogeen (zoals optreedt bij een niet-T1D-individu in de loop van een dag) een signaal in de lever genereerde dat via afferente zenuwen naar de hersenen werd overgebracht, die op hun beurt leidde tot een toename van de afscheiding van zowel epinefrine als glucagon. Zoals verwacht, veroorzaakte deze toename in contraregulerende hormoonsecretie een 2,4-voudige stijging van HGP, ondanks insulineniveaus die ~ 400 µU/mL waren in de lever.

De bevinding dat een acute toename van hepatisch glycogeen hypoglykemische contraregulatie kan versterken, heeft belangrijke klinische implicaties. Ondanks het potentieel van deze therapeutische weg om het risico op iatrogene hypoglykemie te verminderen, blijft het op dit moment echter onduidelijk of een dergelijke strategie zich vertaalt naar mensen met T1D. Daarom is het overkoepelende thema van dit voorstel om te bepalen of een acute toename van het leverglycogeengehalte de hepatische en hormonale reacties op insuline-geïnduceerde hypoglykemie bij mensen met en zonder T1D kan versterken. Hierin stellen we studies voor die het veld vooruit zullen helpen, met de volgende specifieke doelstellingen:

Specifiek doel #1: het effect bepalen van toenemende leverglycogeenafzetting op insuline-geïnduceerde hypoglycemische contraregulatie bij mensen met en zonder T1D.

De ontdekking van manieren waarop het risico op iatrogene hypoglykemie kan worden verminderd bij mensen met T1D is een prioriteit. De voorgestelde experimenten zullen ons begrip van de mechanismen waarmee verhoogd glycogeen de hypoglycemische tegenregulatie verbetert, verbeteren. Als hypoglykemie wordt verminderd door verhoogd glycogeen, zal het de aandacht vestigen op de manieren waarop leverglycogeenniveaus kunnen worden genormaliseerd bij mensen met T1D. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn in de voortdurende inspanningen om het risico op iatrogene hypoglykemie bij mensen met T1D te verminderen.