Glikogen wątrobowy i hipoglikemia u ludzi

Istnieje powszechna zgoda co do tego, że jatrogenna hipoglikemia jest najważniejszą barierą w bezpiecznym i skutecznym kontrolowaniu poziomu cukru we krwi u osób z cukrzycą typu 1 (T1D). Typowy pacjent z T1D musi „liczyć” liczbę spożywanych węglowodanów, oszacować własne dawki insuliny i podawać tę insulinę podskórnie, aby kontrolować własny poziom glikemii. Przy tak wielu stopniach swobody nie jest zaskakujące, że osoby z T1D często stosują nadmierną insulinę, narażając się tym samym na zwiększone ryzyko rozwoju hipoglikemii i związanych z nią chorób współistniejących.

Gdy poziom glikemii spada u osób ogólnie zdrowych (tj. bez T1D), pierwszą reakcją jest zmniejszenie wydzielania insuliny. Po tym zmniejszeniu następuje następnie wzrost uwalniania hormonów przeciwregulacyjnych glukagonu i epinefryny w miarę dalszego spadku glikemii. Podsumowując, to środowisko hormonalne powoduje wzrost mobilizacji glikogenu w wątrobie i glukoneogenezę, tak że zwiększa się wytwarzanie glukozy w wątrobie (HGP), zapobiegając w ten sposób wystąpieniu poważnej hipoglikemii. Jednak osoby z T1D nie są w stanie obniżyć własnego poziomu insuliny (ze względu na podskórne podawanie insuliny) i często mają zmniejszoną zdolność do wydzielania zarówno glukagonu, jak i epinefryny podczas hipoglikemii wywołanej insuliną. Zgodnie z przewidywaniami odpowiedź HGP na hipoglikemię u osób z T1D jest ułamkiem odpowiedzi obserwowanej u osób z grupy kontrolnej bez T1D, co zwiększa głębokość i czas trwania epizodu hipoglikemii.

Glikogen wątrobowy jest pierwszym substratem wykorzystywanym do obrony przed hipoglikemią. Co ciekawe, poziomy glikogenu wątrobowego u osób z T1D są niższe niż u osób z grupy kontrolnej bez T1D, a ich zdolność do mobilizacji glikogenu wątrobowego w celu zwalczania hipoglikemii wywołanej insuliną jest również zmniejszona. Z tego powodu przeprowadziliśmy eksperymenty na psach w celu ustalenia, czy zawartość glikogenu w wątrobie jest wyznacznikiem odpowiedzi HGP na hipoglikemię wywołaną insuliną. Wyniki tych badań wykazały, że 75% wzrost glikogenu w wątrobie (taki, jaki ma miejsce u osób bez T1D w ciągu dnia) generował sygnał w wątrobie, który był przekazywany do mózgu przez doprowadzające nerwy, które z kolei doprowadziło do wzrostu wydzielania zarówno epinefryny, jak i glukagonu. Zgodnie z oczekiwaniami ten wzrost wydzielania hormonu kontrregulacyjnego spowodował 2,4-krotny wzrost HGP, pomimo poziomów insuliny, które w wątrobie wynosiły ~ 400 µU/ml.

Odkrycie, że ostry wzrost glikogenu w wątrobie może zwiększyć kontrregulację hipoglikemii, ma ważne implikacje kliniczne. Jednak pomimo potencjału tej drogi terapeutycznej do zmniejszenia ryzyka jatrogennej hipoglikemii, w tym momencie nie jest jasne, czy taka strategia przekłada się na ludzi z T1D. Dlatego nadrzędnym tematem tej propozycji jest ustalenie, czy ostry wzrost zawartości glikogenu w wątrobie może zwiększyć reakcje wątroby i hormonalne na hipoglikemię wywołaną insuliną u ludzi z cukrzycą typu 1 i bez niej. W tym miejscu proponujemy badania, które przyczynią się do postępu w tej dziedzinie, a konkretne cele są następujące:

Cel szczegółowy nr 1: Określenie wpływu zwiększonego odkładania glikogenu w wątrobie na indukowaną insuliną kontrregulację hipoglikemii u ludzi z T1D i bez T1D.

Priorytetem jest odkrycie sposobów zmniejszenia ryzyka hipoglikemii jatrogennej u osób z cukrzycą typu 1. Proponowane eksperymenty poprawią nasze zrozumienie mechanizmów, dzięki którym zwiększony glikogen poprawia kontrregulację hipoglikemii. Jeśli hipoglikemia zostanie zmniejszona przez zwiększenie glikogenu, skupi się to na sposobach normalizacji poziomu glikogenu w wątrobie u osób z T1D. Byłby to znaczący krok naprzód w trwających wysiłkach na rzecz zmniejszenia ryzyka jatrogennej hipoglikemii u osób z cukrzycą typu 1.