Leberglykogen und Hypoglykämie beim Menschen

Es herrscht allgemein Einigkeit darüber, dass die iatrogene Hypoglykämie das auffälligste Hindernis für eine sichere und effektive Kontrolle des Blutzuckers bei Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) ist. Der typische Patient mit T1D muss die Anzahl der Kohlenhydrate, die er zu sich nimmt, "zählen", seine eigenen Insulindosen schätzen und dieses Insulin subkutan verabreichen, um seinen eigenen Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Angesichts dieser multiplen Freiheitsgrade ist es nicht verwunderlich, dass Menschen mit T1D häufig zu stark insulinen und sich dadurch einem erhöhten Risiko aussetzen, eine Hypoglykämie und die damit verbundenen Komorbiditäten zu entwickeln.

Wenn der glykämische Spiegel bei Menschen fällt, die im Allgemeinen gesund sind (d. h. nicht-T1D), ist die erste Reaktion eine Verringerung der Insulinsekretion. Dieser Verringerung folgt dann eine Zunahme der Freisetzung der gegenregulierenden Hormone Glukagon und Epinephrin, wenn der Blutzucker weiter sinkt. Insgesamt bewirkt dieses hormonelle Milieu eine Erhöhung der Glykogenmobilisierung und Glukoneogenese in der Leber, so dass die hepatische Glukoseproduktion (HGP) zunimmt, wodurch das Auftreten einer ernsthaften Hypoglykämie verhindert wird. Menschen mit T1D sind jedoch nicht in der Lage, ihren eigenen Insulinspiegel zu senken (aufgrund der subkutanen Insulinabgabe) und haben während einer insulininduzierten Hypoglykämie häufig eine verminderte Fähigkeit, sowohl Glucagon als auch Epinephrin abzusondern. Wie vorauszusehen war, ist die HGP-Reaktion auf Hypoglykämie bei Menschen mit T1D nur ein Bruchteil dessen, was bei Nicht-T1D-Kontrollen beobachtet wird, wodurch die Tiefe und Dauer der hypoglykämischen Episode erhöht wird.

Leberglykogen ist das erste Substrat, das zur Abwehr von Hypoglykämie verwendet wird. Interessanterweise sind die hepatischen Glykogenspiegel bei Menschen mit T1D niedriger als die von Nicht-T1D-Kontrollpersonen und ihre Fähigkeit, Leberglykogen zu mobilisieren, um insulininduzierte Hypoglykämie zu bekämpfen, ist ebenfalls verringert. Aus diesem Grund führten wir Experimente an Hunden durch, um zu bestimmen, ob der hepatische Glykogengehalt eine Determinante der HGP-Antwort auf insulininduzierte Hypoglykämie ist. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass ein Anstieg des Leberglykogens um 75 % (wie er bei einer Person ohne T1D im Laufe eines Tages auftritt) ein Signal in der Leber erzeugte, das über afferente Nerven an das Gehirn weitergeleitet wurde, was wiederum führte zu einer Erhöhung der Sekretion von Epinephrin und Glukagon. Wie erwartet führte dieser Anstieg der gegenregulatorischen Hormonsekretion zu einem 2,4-fachen Anstieg des HGP, obwohl die Insulinspiegel in der Leber ~ 400 µU/ml betrugen.

Der Befund, dass ein akuter Anstieg des hepatischen Glykogens die hypoglykämische Gegenregulation verstärken kann, hat wichtige klinische Implikationen. Trotz des Potenzials dieses therapeutischen Weges, das Risiko einer iatrogenen Hypoglykämie zu verringern, bleibt zu diesem Zeitpunkt jedoch unklar, ob eine solche Strategie auf Menschen mit T1D übertragbar ist. Daher besteht das übergeordnete Thema dieses Vorschlags darin, festzustellen, ob ein akuter Anstieg des Glykogengehalts in der Leber die hepatischen und hormonellen Reaktionen auf insulininduzierte Hypoglykämie bei Menschen mit und ohne T1D verstärken kann. Hier schlagen wir Studien vor, die das Gebiet voranbringen werden, mit den folgenden spezifischen Zielen:

Spezifisches Ziel Nr. 1: Bestimmung der Wirkung einer erhöhten Glykogenablagerung in der Leber auf die insulininduzierte hypoglykämische Gegenregulation bei Menschen mit und ohne T1D.

Die Entdeckung von Möglichkeiten, wie das Risiko einer iatrogenen Hypoglykämie bei Menschen mit T1D reduziert werden kann, hat Priorität. Die vorgeschlagenen Experimente werden unser Verständnis der Mechanismen verbessern, durch die erhöhtes Glykogen die hypoglykämische Gegenregulation verbessert. Wenn die Hypoglykämie durch erhöhtes Glykogen reduziert wird, wird die Aufmerksamkeit darauf gelenkt, wie der Leberglykogenspiegel bei Menschen mit T1D normalisiert werden kann. Dies wäre ein bedeutender Fortschritt in den laufenden Bemühungen, das Risiko einer iatrogenen Hypoglykämie bei Menschen mit T1D zu verringern.