Leverglykogen og hypoglykæmi hos mennesker

Der er universel enighed om, at iatrogen hypoglykæmi er den mest fremtrædende barriere for sikker, effektiv behandling af blodsukker hos mennesker med type 1-diabetes (T1D). Den typiske patient med T1D skal "tælle" antallet af kulhydrater, de indtager, estimere deres egne insulindoser og levere denne insulin subkutant for at styre deres eget glykæmiske niveau. Med disse mange frihedsgrader er det ikke overraskende, at mennesker med T1D ofte overinsuliniserer, og derved udsætter sig selv for en øget risiko for at udvikle hypoglykæmi og dens associerede følgesygdomme.

Da det glykæmiske niveau falder hos mennesker, der generelt er raske (dvs. ikke-T1D), er den første reaktion en reduktion af insulinsekretionen. Denne reduktion efterfølges derefter af en stigning i frigivelsen af ​​de modregulerende hormoner glukagon og adrenalin, efterhånden som glykæmien fortsætter med at falde. Samlet forårsager dette hormonmiljø en stigning i leverglykogenmobilisering og gluconeogenese, således at hepatisk glucoseproduktion (HGP) øges, og derved forhindrer alvorlig hypoglykæmi i at opstå. Men mennesker med T1D er ikke i stand til at reducere deres egne insulinniveauer (på grund af subkutan insulinlevering) og har ofte en formindsket kapacitet til at udskille både glukagon og adrenalin under insulin-induceret hypoglykæmi. Forudsigeligt er HGP-responsen på hypoglykæmi hos mennesker med T1D en brøkdel af den, der ses hos ikke-T1D-kontroller, hvilket øger dybden og varigheden af ​​den hypoglykæmiske episode.

Leverglykogen er det første substrat, der bruges til at forsvare sig mod hypoglykæmi. Interessant nok er hepatiske glykogenniveauer hos mennesker med T1D lavere end hos ikke-T1D kontroller, og deres evne til at mobilisere leverglykogen for at bekæmpe insulin-induceret hypoglykæmi er også formindsket. På grund af dette udførte vi forsøg med hunde for at bestemme, om leverglykogenindholdet er en determinant for HGP-responset på insulin-induceret hypoglykæmi. Resultaterne af disse undersøgelser viste, at en stigning på 75 % i leverglykogen (som f.eks. forekommer hos et ikke-T1D-individ i løbet af en dag) genererede et signal i leveren, som blev overført til hjernen via afferente nerver, som igen, førte til en stigning i sekretionen af ​​både epinephrin og glukagon. Som forventet forårsagede denne stigning i modregulerende hormonsekretion en 2,4-fold stigning i HGP på trods af insulinniveauer, der var ~400 µU/mL i leveren.

Konstateringen af, at en akut stigning i hepatisk glykogen kan øge hypoglykæmisk modregulering har vigtige kliniske implikationer. Men på trods af potentialet i denne terapeutiske vej til at reducere risikoen for iatrogen hypoglykæmi, er det stadig uklart på dette tidspunkt, om en sådan strategi oversættes til mennesker med T1D. Derfor er det overordnede tema for dette forslag at bestemme, om en akut stigning i leverens glykogenindhold kan forstærke de hepatiske og hormonelle reaktioner på insulin-induceret hypoglykæmi hos mennesker med og uden T1D. Heri foreslår vi undersøgelser, der vil fremme feltet, med de specifikke mål som følger:

Specifikt mål #1: At bestemme effekten af ​​øget leverglykogenaflejring på insulin-induceret hypoglykæmisk modregulering hos mennesker med og uden T1D.

Opdagelsen af ​​måder, hvorpå risikoen for iatrogen hypoglykæmi kan reduceres hos mennesker med T1D, er en prioritet. De foreslåede eksperimenter vil forbedre vores forståelse af de mekanismer, hvorved øget glykogen forbedrer hypoglykæmisk modregulering. Hvis hypoglykæmi reduceres af øget glykogen, vil det fokusere opmærksomheden på måderne, hvorpå leverens glykogenniveauer kan normaliseres hos mennesker med T1D. Dette ville være et væsentligt skridt fremad i den igangværende indsats for at reducere risikoen for iatrogen hypoglykæmi hos mennesker med T1D.