Maksan glykogeeni ja hypoglykemia ihmisillä

Yleisesti vallitsee yksimielisyys siitä, että iatrogeeninen hypoglykemia on merkittävin yksittäinen este verensokerin turvalliselle ja tehokkaalle hallitukselle tyypin 1 diabetesta (T1D) sairastavilla ihmisillä. Tyypillisen T1D-potilaan on "laskettava" kuluttamiensa hiilihydraattien määrä, arvioitava omat insuliiniannoksensa ja annettava tämä insuliini ihonalaisesti oman glykeemisen tasonsa hallitsemiseksi. Näiden useiden vapausasteiden ansiosta ei ole yllättävää, että T1D-potilaat usein yliinsuliinisoivat, mikä lisää riskiä sairastua hypoglykemiaan ja siihen liittyviin sairauksiin.

Kun glykeeminen taso laskee ihmisillä, jotka ovat yleensä terveitä (eli ei-T1D), ensimmäinen vaste on insuliinin erityksen väheneminen. Tätä vähenemistä seuraa sitten glukagonin ja epinefriinin vastahormonien vapautumisen lisääntyminen, kun glykemia laskee edelleen. Tämä hormonaalinen ympäristö lisää yhdessä maksan glykogeenin mobilisaatiota ja glukoneogeneesiä siten, että maksan glukoosin tuotanto (HGP) lisääntyy, mikä estää vakavan hypoglykemian esiintymisen. Ihmiset, joilla on T1D, eivät kuitenkaan pysty alentamaan omia insuliinitasojaan (ihonalaisen insuliinin antamisen takia), ja heillä on usein heikentynyt kyky erittää sekä glukagonia että epinefriiniä insuliinin aiheuttaman hypoglykemian aikana. Odotetusti HGP-vaste hypoglykemiaan T1D-potilailla on murto-osa verrattuna ei-T1D-kontrolliin, mikä lisää hypoglykemiajakson syvyyttä ja kestoa.

Maksan glykogeeni on ensimmäinen substraatti, jota käytetään suojaamaan hypoglykemiaa vastaan. Mielenkiintoista on, että T1D:tä sairastavien ihmisten maksan glykogeenitasot ovat alhaisemmat kuin ei-T1D-kontrollien, ja heidän kykynsä mobilisoida maksan glykogeenia insuliinin aiheuttaman hypoglykemian torjumiseksi on myös heikentynyt. Tämän vuoksi suoritimme kokeita koirilla määrittääksemme, onko maksan glykogeenipitoisuus määräävä tekijä HGP-vasteessa insuliinin aiheuttamaan hypoglykemiaan. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että maksan glykogeenin 75 %:n nousu (kuten ei-T1D-potilailla päivän aikana) loi maksassa signaalin, joka välittyi aivoihin afferenttien hermojen kautta, mikä puolestaan lisäsi sekä epinefriinin että glukagonin eritystä. Kuten odotettiin, tämä vastasäätelevän hormonin erityksen lisääntyminen aiheutti 2,4-kertaisen nousun HGP:ssä huolimatta insuliinitasoista, jotka olivat ~ 400 µU/ml maksassa.

Havainto, jonka mukaan maksan glykogeenin akuutti lisääntyminen voi lisätä hypoglykeemistä vastasäätelyä, on tärkeitä kliinisiä seurauksia. Huolimatta tämän terapeuttisen keinon mahdollisuudesta vähentää iatrogeenisen hypoglykemian riskiä, ​​tässä vaiheessa on kuitenkin edelleen epäselvää, johtaako tällainen strategia ihmisiin, joilla on T1D. Siksi tämän ehdotuksen pääteemana on määrittää, voiko maksan glykogeenipitoisuuden akuutti lisääntyminen lisätä maksan ja hormonaalisia vasteita insuliinin aiheuttamaan hypoglykemiaan ihmisillä, joilla on T1D tai ilman sitä. Tässä ehdotamme alaa edistäviä tutkimuksia, joiden erityistavoitteet ovat seuraavat:

Erityinen tavoite nro 1: Määrittää maksan glykogeenikertymän lisäämisen vaikutus insuliinin aiheuttamaan hypoglykeemiseen vastasäätelyyn ihmisillä, joilla on T1D ja ilman sitä.

Ensisijainen tavoite on löytää tapoja, joilla iatrogeenisen hypoglykemian riskiä voidaan vähentää ihmisillä, joilla on T1D. Ehdotetut kokeet parantavat ymmärrystämme mekanismeista, joilla lisääntynyt glykogeeni parantaa hypoglykeemistä vastasäätelyä. Jos hypoglykemiaa vähentää kohonnut glykogeeni, se kiinnittää huomion tapoihin, joilla maksan glykogeenitasot voidaan normalisoida ihmisillä, joilla on T1D. Tämä olisi merkittävä askel eteenpäin meneillään olevassa pyrkimyksessä vähentää iatrogeenisen hypoglykemian riskiä ihmisillä, joilla on T1D.