Glicogênio hepático e hipoglicemia em humanos

Existe um consenso universal de que a hipoglicemia iatrogênica é a barreira mais importante para o controle seguro e eficaz do açúcar no sangue em pessoas com diabetes tipo 1 (DM1). O paciente típico com DM1 precisa "contar" o número de carboidratos que consome, estimar suas próprias doses de insulina e administrar essa insulina por via subcutânea para controlar seu próprio nível glicêmico. Com esses múltiplos graus de liberdade, não é surpreendente que as pessoas com DM1 frequentemente superinsulinizem, colocando-se assim em maior risco de desenvolver hipoglicemia e suas comorbidades associadas.

Como o nível glicêmico cai em pessoas geralmente saudáveis ​​(ou seja, não-DM1), a primeira resposta é uma redução da secreção de insulina. Essa redução é então seguida por um aumento na liberação dos hormônios contrarreguladores glucagon e epinefrina à medida que a glicemia continua a cair. Coletivamente, esse meio hormonal causa um aumento na mobilização de glicogênio hepático e na gliconeogênese, de modo que a produção hepática de glicose (HGP) aumenta, evitando assim a ocorrência de hipoglicemia grave. No entanto, as pessoas com DM1 são incapazes de reduzir seus próprios níveis de insulina (devido à administração subcutânea de insulina) e geralmente têm uma capacidade diminuída de secretar glucagon e epinefrina durante a hipoglicemia induzida por insulina. Previsivelmente, a resposta do HGP à hipoglicemia em pessoas com DM1 é uma fração daquela observada em controles não DM1, aumentando assim a profundidade e a duração do episódio hipoglicêmico.

O glicogênio hepático é o primeiro substrato usado na defesa contra a hipoglicemia. Curiosamente, os níveis de glicogênio hepático em pessoas com DM1 são mais baixos do que os de controles não DM1 e sua capacidade de mobilizar glicogênio hepático para combater a hipoglicemia induzida por insulina também é diminuída. Por causa disso, realizamos experimentos em cães para determinar se o conteúdo de glicogênio hepático é um determinante da resposta do HGP à hipoglicemia induzida por insulina. Os resultados desses estudos mostraram que um aumento de 75% no glicogênio hepático (como ocorre em um indivíduo não-DM1 ao longo de um dia) gerou um sinal no fígado que foi transmitido ao cérebro por meio de nervos aferentes que, por sua vez, levou a um aumento na secreção de epinefrina e glucagon. Como esperado, esse aumento na secreção do hormônio contrarregulatório causou um aumento de 2,4 vezes na HGP, apesar dos níveis de insulina serem ~ 400 µU/mL no fígado.

A constatação de que um aumento agudo no glicogênio hepático pode aumentar a contra-regulação hipoglicêmica tem importantes implicações clínicas. No entanto, apesar do potencial desta via terapêutica para reduzir o risco de hipoglicemia iatrogênica, ainda não está claro se tal estratégia se traduz em humanos com DM1. Portanto, o tema abrangente desta proposta é determinar se um aumento agudo no conteúdo de glicogênio hepático pode aumentar as respostas hepáticas e hormonais à hipoglicemia induzida por insulina em humanos com e sem DM1. Aqui estamos propondo estudos que irão avançar no campo, com os seguintes objetivos específicos:

Objetivo Específico #1: Determinar o efeito do aumento da deposição de glicogênio hepático na contrarregulação hipoglicêmica induzida por insulina em humanos com e sem DM1.

A descoberta de maneiras pelas quais o risco de hipoglicemia iatrogênica pode ser reduzido em pessoas com DM1 é uma prioridade. Os experimentos propostos irão melhorar nossa compreensão dos mecanismos pelos quais o glicogênio aumentado melhora a contrarregulação hipoglicêmica. Se a hipoglicemia for reduzida pelo aumento do glicogênio, ela focará a atenção nas maneiras pelas quais os níveis de glicogênio hepático podem ser normalizados em pessoas com DM1. Este seria um passo significativo no esforço contínuo para reduzir o risco de hipoglicemia iatrogênica em pessoas com DM1.