Гликоген печени и гипогликемия у людей

Существует общее мнение, что ятрогенная гипогликемия является единственным наиболее заметным препятствием на пути к безопасному и эффективному контролю уровня сахара в крови у людей с диабетом 1 типа (СД1). Типичный пациент с СД1 должен «подсчитывать» количество потребляемых им углеводов, оценивать свои собственные дозы инсулина и вводить этот инсулин подкожно, чтобы управлять собственным уровнем гликемии. При таких множественных степенях свободы неудивительно, что люди с СД1 часто получают чрезмерную дозу инсулина, тем самым подвергая себя повышенному риску развития гипогликемии и связанных с ней сопутствующих заболеваний.

Поскольку гликемический уровень падает у людей, которые в целом здоровы (т. е. не страдающие СД1), первой реакцией является снижение секреции инсулина. Затем за этим снижением следует увеличение высвобождения контррегуляторных гормонов глюкагона и адреналина, поскольку гликемия продолжает падать. В совокупности эта гормональная среда вызывает увеличение мобилизации гликогена в печени и глюконеогенеза, так что увеличивается продукция глюкозы в печени (HGP), тем самым предотвращая возникновение серьезной гипогликемии. Однако люди с СД1 не могут снизить собственный уровень инсулина (из-за подкожной доставки инсулина) и часто имеют сниженную способность к секреции как глюкагона, так и адреналина во время индуцированной инсулином гипогликемии. Как и ожидалось, ответ HGP на гипогликемию у людей с СД1 является частью того, что наблюдается у контрольной группы без СД1, что увеличивает глубину и продолжительность гипогликемического эпизода.

Гликоген печени является первым субстратом, используемым для защиты от гипогликемии. Интересно, что уровни гликогена в печени у людей с СД1 ниже, чем у контрольной группы без СД1, и их способность мобилизовать гликоген печени для борьбы с гипогликемией, вызванной инсулином, также снижена. В связи с этим мы провели эксперименты на собаках, чтобы определить, является ли содержание гликогена в печени определяющим фактором реакции HGP на индуцированную инсулином гипогликемию. Результаты этих исследований показали, что 75-процентное увеличение гликогена в печени (например, у людей без СД1 в течение дня) генерировало сигнал в печени, который передавался в мозг через афферентные нервы, которые, в свою очередь, привело к увеличению секреции как адреналина, так и глюкагона. Как и ожидалось, это увеличение секреции контррегуляторного гормона вызвало 2,4-кратное увеличение HGP, несмотря на то, что уровни инсулина в печени составляли ~ 400 мкЕд/мл.

Открытие того, что резкое увеличение печеночного гликогена может усиливать гипогликемическую контррегуляцию, имеет важное клиническое значение. Однако, несмотря на потенциал этого терапевтического пути для снижения риска ятрогенной гипогликемии, на данный момент остается неясным, применима ли такая стратегия к людям с СД1. Таким образом, основной темой этого предложения является определение того, может ли резкое увеличение содержания гликогена в печени усиливать печеночные и гормональные реакции на индуцированную инсулином гипогликемию у людей с СД1 и без него. Здесь мы предлагаем исследования, которые будут способствовать развитию этой области, со следующими конкретными целями:

Конкретная цель № 1: определить влияние увеличения отложения гликогена в печени на индуцированную инсулином гипогликемическую контррегуляцию у людей с СД1 и без него.

Открытие способов снижения риска ятрогенной гипогликемии у людей с СД1 является приоритетной задачей. Предлагаемые эксперименты улучшат наше понимание механизмов, с помощью которых увеличение гликогена улучшает гипогликемическую контррегуляцию. Если гипогликемия уменьшается за счет увеличения гликогена, внимание будет сосредоточено на том, как можно нормализовать уровень гликогена в печени у людей с СД1. Это стало бы значительным шагом вперед в продолжающихся усилиях по снижению риска ятрогенной гипогликемии у людей с СД1.