Glucógeno hepático e hipoglucemia en humanos

Existe un acuerdo universal de que la hipoglucemia iatrogénica es la barrera más importante para el control seguro y eficaz del azúcar en la sangre en personas con diabetes tipo 1 (T1D). Se requiere que el paciente típico con diabetes Tipo 1 "cuente" la cantidad de carbohidratos que consume, calcule sus propias dosis de insulina y administre esta insulina por vía subcutánea para controlar su propio nivel glucémico. Con estos múltiples grados de libertad, no es de extrañar que las personas con DT1 con frecuencia se sobreinsulinicen, lo que aumenta su riesgo de desarrollar hipoglucemia y sus comorbilidades asociadas.

A medida que el nivel glucémico cae en personas que generalmente están sanas (es decir, sin diabetes tipo 1), la primera respuesta es una disminución de la secreción de insulina. Luego, esta reducción es seguida por un aumento en la liberación de las hormonas contrarreguladoras glucagón y epinefrina a medida que la glucemia continúa cayendo. En conjunto, este entorno hormonal provoca un aumento en la movilización de glucógeno hepático y la gluconeogénesis, de modo que aumenta la producción de glucosa hepática (HGP), lo que evita que ocurra una hipoglucemia grave. Sin embargo, las personas con DT1 no pueden reducir sus propios niveles de insulina (debido a la administración subcutánea de insulina) y, a menudo, tienen una capacidad reducida para secretar glucagón y epinefrina durante la hipoglucemia inducida por insulina. Como era de esperar, la respuesta de HGP a la hipoglucemia en personas con diabetes tipo 1 es una fracción de la que se observa en los controles sin diabetes tipo 1, lo que aumenta la profundidad y la duración del episodio hipoglucémico.

El glucógeno hepático es el primer sustrato utilizado para defenderse de la hipoglucemia. Curiosamente, los niveles de glucógeno hepático en personas con DT1 son más bajos que los de los controles sin DT1 y su capacidad para movilizar el glucógeno hepático para combatir la hipoglucemia inducida por insulina también está disminuida. Debido a esto, llevamos a cabo experimentos en perros para determinar si el contenido de glucógeno hepático es un factor determinante de la respuesta de HGP a la hipoglucemia inducida por insulina. Los resultados de esos estudios mostraron que un aumento del 75 % en el glucógeno hepático (como ocurre en una persona que no tiene DT1 en el transcurso de un día) generó una señal en el hígado que se transmitió al cerebro a través de nervios aferentes que, a su vez, condujo a un aumento en la secreción tanto de epinefrina como de glucagón. Como era de esperar, este aumento en la secreción de hormonas contrarreguladoras provocó un aumento de 2,4 veces en la HGP, a pesar de que los niveles de insulina eran de ~ 400 µU/mL en el hígado.

El hallazgo de que un aumento agudo del glucógeno hepático puede aumentar la contrarregulación hipoglucémica tiene implicaciones clínicas importantes. Sin embargo, a pesar del potencial de esta vía terapéutica para reducir el riesgo de hipoglucemia iatrogénica, no está claro en este momento si dicha estrategia se traduce en humanos con DT1. Por lo tanto, el tema general de esta propuesta es determinar si un aumento agudo en el contenido de glucógeno hepático puede aumentar las respuestas hepáticas y hormonales a la hipoglucemia inducida por insulina en humanos con y sin DT1. Aquí estamos proponiendo estudios que avanzarán en el campo, con los objetivos específicos que son los siguientes:

Objetivo específico n.º 1: determinar el efecto del aumento del depósito de glucógeno en el hígado sobre la contrarregulación hipoglucémica inducida por insulina en humanos con y sin DT1.

El descubrimiento de formas en las que se pueda reducir el riesgo de hipoglucemia iatrogénica en personas con DT1 es una prioridad. Los experimentos propuestos mejorarán nuestra comprensión de los mecanismos por los cuales el aumento de glucógeno mejora la contrarregulación hipoglucémica. Si la hipoglucemia se reduce mediante el aumento de glucógeno, se centrará la atención en las formas en que los niveles de glucógeno hepático pueden normalizarse en personas con DT1. Este sería un importante paso adelante en el esfuerzo en curso para reducir el riesgo de hipoglucemia iatrogénica en personas con DT1.