Leverglykogen og hypoglykemi hos mennesker

Det er universell enighet om at iatrogen hypoglykemi er den mest fremtredende barrieren for sikker og effektiv behandling av blodsukker hos personer med type 1 diabetes (T1D). Den typiske pasienten med T1D er pålagt å "telle" antall karbohydrater de bruker, beregne sine egne insulindoser og levere dette insulinet subkutant for å styre sitt eget glykemiske nivå. Med disse mange frihetsgradene er det ikke overraskende at personer med T1D ofte overinsuliniserer, og dermed setter seg selv i økt risiko for å utvikle hypoglykemi og tilhørende komorbiditeter.

Ettersom det glykemiske nivået faller hos personer som generelt er friske (dvs. ikke-T1D), er den første responsen en reduksjon av insulinsekresjonen. Denne reduksjonen følges deretter av en økning i frigjøringen av de motregulerende hormonene glukagon og epinefrin ettersom glykemien fortsetter å falle. Til sammen forårsaker dette hormonmiljøet en økning i leverglykogenmobilisering og glukoneogenese slik at hepatisk glukoseproduksjon (HGP) øker, og forhindrer derved alvorlig hypoglykemi i å oppstå. Imidlertid er personer med T1D ikke i stand til å redusere sine egne insulinnivåer (på grunn av subkutan insulintilførsel) og har ofte en redusert kapasitet til å skille ut både glukagon og adrenalin under insulinindusert hypoglykemi. Forutsigbart er HGP-responsen på hypoglykemi hos personer med T1D en brøkdel av den som sees i ikke-T1D-kontroller, og øker dermed dybden og varigheten av den hypoglykemiske episoden.

Leverglykogen er det første substratet som brukes til å forsvare seg mot hypoglykemi. Interessant nok er hepatiske glykogennivåer hos personer med T1D lavere enn hos ikke-T1D kontroller, og deres evne til å mobilisere leverglykogen for å bekjempe insulinindusert hypoglykemi er også redusert. På grunn av dette utførte vi eksperimenter på hunder for å bestemme om leverglykogeninnholdet er en bestemmende faktor for HGP-responsen på insulinindusert hypoglykemi. Resultatene av disse studiene viste at en 75 % økning i leverglykogen (slik som forekommer hos et ikke-T1D individ i løpet av en dag) genererte et signal i leveren som ble overført til hjernen via afferente nerver som igjen, førte til en økning i utskillelsen av både adrenalin og glukagon. Som forventet forårsaket denne økningen i motregulerende hormonsekresjon en 2,4 ganger økning i HGP, til tross for insulinnivåer som var ~400 µU/ml i leveren.

Funnet om at en akutt økning i hepatisk glykogen kan øke hypoglykemisk motregulering har viktige kliniske implikasjoner. Til tross for potensialet til denne terapeutiske veien for å redusere risikoen for iatrogen hypoglykemi, er det fortsatt uklart på dette tidspunktet om en slik strategi kan oversettes til mennesker med T1D. Derfor er det overordnede temaet for dette forslaget å avgjøre om en akutt økning i leverglykogeninnhold kan forsterke lever- og hormonelle responser på insulinindusert hypoglykemi hos mennesker med og uten T1D. Her foreslår vi studier som vil fremme feltet, med de spesifikke målene som følger:

Spesifikt mål #1: Å bestemme effekten av økende leverglykogenavsetning på insulinindusert hypoglykemisk motregulering hos mennesker med og uten T1D.

Oppdagelsen av måter risikoen for iatrogen hypoglykemi kan reduseres på hos personer med T1D er en prioritet. De foreslåtte eksperimentene vil forbedre vår forståelse av mekanismene som øker glykogen forbedrer hypoglykemisk motregulering. Hvis hypoglykemi reduseres av økt glykogen, vil det fokusere oppmerksomheten på måtene leverglykogennivåer kan normaliseres på hos personer med T1D. Dette vil være et betydelig skritt fremover i den pågående innsatsen for å redusere risikoen for iatrogen hypoglykemi hos personer med T1D.