Studio clinico che caratterizza la biodisponibilità dell'1-ottanolo negli adulti con tremore essenziale sensibile all'etanolo

PANORAMICA

Il tremore essenziale (ET) è un disturbo del movimento comune che colpisce lo 0,4% della popolazione generale e fino al 14% delle persone di età pari o superiore a 65 anni. La risposta a farmaci come beta-bloccanti e primidone può essere di beneficio, ma è spesso accompagnata da effetti collaterali intollerabili. La risposta all'etanolo, d'altra parte, ha una probabilità di circa l'80% di una significativa riduzione del tremore, sebbene l'uso quotidiano di questo come trattamento abbia conseguenze mediche, sociali e legali potenzialmente gravi.

L'ipotesi principale per la fisiopatologia ET è uno smascheramento delle oscillazioni spontanee originarie dei neuroni dell'olivo inferiore. È stato dimostrato che sia l'etanolo che l'1-ottanolo riducono queste oscillazioni spontanee in un modello animale di ET; tuttavia, l'1-ottanolo lo fa a una dose molto inferiore a quella che porta all'intossicazione, suggerendo che potrebbe essere utile nel trattamento del tremore essenziale. I nostri studi iniziali con 1-ottanolo hanno dimostrato che è sicuro a dosaggi fino a 64 mg/kg senza segni di intossicazione, mentre allo stesso tempo mostra benefici.

OBBIETTIVO

Intendiamo valutare l'efficacia di diverse formulazioni di 1-ottanolo nell'uomo sulla base dell'accelerometria e della spirografia. Valuteremo anche la biodisponibilità di farmaci e metaboliti utilizzando un metodo di rilevazione della cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) da campioni di plasma e urine.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Studieremo soggetti adulti con Tremore Essenziale (TE) responsivo all'etanolo.

PROGETTO

Questo studio è concepito come uno studio ospedaliero non in cieco in due fasi di adulti con ET che ricevono dosaggi orali aggiustati in base al peso di 2 diverse formulazioni di 1-ottanolo in modo incrociato. La fase I dello studio è progettata per sviluppare un test di rilevamento dell'ottanolo mediante HPLC. Quattro soggetti riceveranno dosaggi crescenti giornalieri (1-32 mg/kg) di una singola formulazione di 1-ottanolo seguita da una prova incrociata di entrambe le formulazioni a un dosaggio di 64 mg/kg. La fase II studierà 20 soggetti che ricevono una delle due formulazioni a 64 mg/kg il giorno 1 del ricovero seguito da un periodo di 24 ore di stretto monitoraggio. La seconda formulazione verrà somministrata il giorno 3 e il paziente sarà nuovamente sottoposto a stretto monitoraggio per 24 ore.

MISURE DI RISULTATO

Le misure di esito primarie per lo studio saranno l'efficacia basata sulle valutazioni del tremore dall'accelerometria e dalla spirografia. Le misure di esito secondarie saranno la determinazione della biodisponibilità, dei profili farmacodinamici e farmacocinetici dell'ottanolo #61864 e dell'ottanolo #68751 e dei loro metaboliti.

Addendum: Sulla base dei risultati dei test per tutti i soggetti che hanno partecipato alla Parte 1 e 2 di questo protocollo, vorremmo condurre uno studio esplorativo (Parte 3) costituito da due soggetti che ricevono una dose di 128 mg/kg di 1-ottanolo . Questo ha lo scopo di esplorare principalmente la concentrazione plasmatica di 1-ottanolo, fornendo anche preziose informazioni sulla sicurezza e l'efficacia a questa dose più elevata. Il resto del disegno sperimentale verrà mantenuto, ad eccezione di ulteriori precauzioni di sicurezza che saranno discusse nel protocollo e nel consenso.