Correlazione del polimorfismo genetico degli enzimi metabolizzanti dell'azatioprina e correlazione con gli effetti avversi clinici

I dermatologi usano l'azatioprina da più di 30 anni. Questo analogo sintetico della purina è derivato dalla 6-mercaptopurina. Si pensa che agisca interrompendo la sintesi dell'acido nucleico ed è stato recentemente scoperto che interferisce con l'attivazione delle cellule T. Gli usi più riconosciuti dell'azatioprina in dermatologia sono per malattie immunobollose, disturbi eczematosi generalizzati e fotodermatosi. L'azatioprina è ampiamente metabolizzata e solo il 2% circa viene escreto, immodificato, nelle urine. Una volta liberata dal suo derivato imidazolico, la frazione mercaptopurina viene metabolizzata da 3 enzimi concorrenti. Attività dei 2 enzimi catabolici tiopurina s-metiltransferasi (TPMT), un enzima con grande polimorfismo genetico, e xantina ossidasi (XO) produce metaboliti inattivi. La diminuzione dell'attività di TPMT o XO determina un aumento della produzione di metaboliti tossici. La diminuzione dell'attività TPMT è spesso una conseguenza di polimorfismi genetici, mentre la diminuzione dell'attività XO può essere mediata da farmaci come l'allopurinolo.

L'azatioprina è generalmente ben tollerata e ha un indice terapeutico favorevole rispetto a molti altri immunosoppressori tradizionali. La tossicità dose-limitante del trattamento con azatioprina colpisce fino al 37% dei pazienti. La somministrazione di azatioprina a un paziente con deficit di TPMT determina un accumulo significativo di nucleotidi di tioguanina e si manifesta clinicamente con un aumento della tossicità ematopoietica, con conseguenze potenzialmente gravi. Lo screening per i polimorfismi della tiopurina metiltransferasi (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 identificherà in modo prospettico circa il 10% dei pazienti. In cinese, l'incidenza riportata di mutazione omozigote wild-type、eterozigote、omozigote di TPMT è rispettivamente del 95,3%, 4,7% e 0%. La relazione con le complicanze ematologiche è più consolidata, ma la sua relazione con gli effetti collaterali gastrointestinali è controversa. Il polimorfismo genetico dell'altro enzima recentemente identificato, il gene dell'inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPA), è stato anche associato ad altri effetti avversi dell'azatioprina, come sintomi simil-influenzali, eruzioni cutanee e pancreatite. L'allele ITPA 94C>A si trova con bassa frequenza nelle popolazioni centro/sud americane (1-2%), con una frequenza costante tra le popolazioni caucasiche e africane (6-7%), ed è più alta nelle popolazioni asiatiche (14-19% ).

Lo scopo del nostro studio era determinare il contributo relativo delle mutazioni TMPT(A719G) e ITPA(C94A) allo sviluppo della tossicità indotta dal trattamento con AZA nei pazienti dermatologici e rilevare la correlazione di questi due polimorfismi genetici.

L'epatotossicità è stata definita da livelli sierici di alanina transaminasi superiori al doppio del limite normale superiore (50 UI/l) e risoluzione dopo la sospensione dell'AZA; pancreatite da forte dolore addominale e amilasi sierica > 800 UI/l; neutropenia da una conta dei neutrofili < 2,0 × 109 cellule.