Combinazione di chemioterapia e bevacizumab con o senza RO4929097 nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del colon confermato istologicamente o citologicamente o adenocarcinoma del retto

  • Malattia metastatica mediante imaging
• Malattia misurabile, definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm mediante scansione TC spirale
• Non sono note metastasi cerebrali
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³
• GB ≥ 3.000/mm³
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³ (senza trasfusione piastrinica ≤ 14 giorni prima dello studio)
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Proteine ​​urinarie: creatinina ≤ 0,5 o proteinuria < 1.000 mg alla raccolta delle urine delle 24 ore
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN
• AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN (≤ 5,0 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche)
• Albumina ≥ 2,5 g/dL
• Amilasi ≤ 2 volte ULN
• Lipasi ≤ 2 volte ULN
• PTT ≤ 1,2 volte ULN
• INR ≤ 1,2 volte l'ULN
• Nessun paziente con ipofosfatemia incontrollata, ipocalcemia, ipomagnesemia, iponatriemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituto, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) prima, durante e per ≥ 12 mesi dopo la partecipazione allo studio
• - I pazienti non devono avere prove attuali o anamnesi di un altro tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni prima dell'arruolamento
• In grado di ingoiare capsule
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 utilizzato nello studio
• Nessuna storia clinicamente importante di malattia epatica, incluse infezioni virali note, altre epatiti o cirrosi

• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Una storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative
  • Malattie psichiatriche e/o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Nessun QTcF al basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• Nessuna ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Nessuna storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi
• Nessuna lesione traumatica significativa negli ultimi 28 giorni

• Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi)
  • Storia di incidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi
  • Infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA II-IV
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
• Nessun requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
• Nessuna malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica, anamnesi di dissezione aortica o recente trombosi arteriosa periferica) negli ultimi 6 mesi
• Nessuna malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Nessuna evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Nessuna ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Recupero di tossicità < NCI CTCAE grado 2 correlate alla terapia precedente
• Nessuna precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per tumori colorettali entro 12 mesi dallo sviluppo di metastasi
• Nessuna precedente chemioterapia o inibitori della gamma-secretasi o altri agenti sperimentali per il carcinoma colorettale metastatico
• Nessuna precedente radioterapia per tumori del colon-retto, incluso nel contesto neoadiuvante o adiuvante entro 12 mesi dallo sviluppo di metastasi
• Nessuna procedura chirurgica maggiore o biopsia aperta negli ultimi 28 giorni e nessuna previsione della necessità di procedure chirurgiche maggiori durante il corso dello studio

• Nessun farmaco concomitante con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®)

  • Sono consentiti i pazienti che passano dal warfarin sodico ad agenti anticoagulanti alternativi
• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore, inibitore o substrato del CYP3A4, inclusi ketoconazolo e succo di pompelmo
• Nessuna terapia antiretrovirale di combinazione concomitante per pazienti HIV positivi