Ciclofosfamide a basso dosaggio +/--Nintedanib nel carcinoma ovarico avanzato (METRO-BIBF)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso femminile, ≥18 anni, carcinoma ovarico epiteliale avanzato recidivante istologicamente dimostrato, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo
• Sono stati sottoposti a isterectomia o ovariectomia/salpingectomia bilaterale e/o sono stati in postmenopausa per 24 mesi consecutivi (ovvero non hanno avuto mestruazioni nei precedenti 24 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa)
• Stato delle prestazioni 0-2
• Adeguata funzionalità degli organi
• Aspettativa di vita > 6 settimane
• Ha ricevuto 2 o più linee di chemioterapia per carcinoma ovarico e la paziente è resistente al platino o intollerante al platino o non idonea per qualsiasi ulteriore chemioterapia endovenosa standard
• Nessun precedente ciclofosfamide orale, nintedanib o altri inibitori della tirosin-chinasi come cediranib, ma i pazienti possono aver ricevuto terapie anti-VEGF come bevacizumab in quanto saranno stratificati per questo
• Le lesioni misurabili secondo i criteri RECIST 1.1 o i livelli sierici di CA125 per la valutazione in base ai criteri GCIG CA125 sono ben accetti, ma non sono un prerequisito per l'inclusione poiché la risposta sarà valutata solo per quelli con malattia valutabile
• In grado di fornire il consenso informato scritto e di completare la QoL

Criteri di esclusione

• Carcinosarcoma o tumore maligno di origine non epiteliale (es. tumore a cellule germinali, tumore stromale del cordone sessuale) dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo
• Ferita non cicatrizzante clinicamente rilevante, ulcera (tratto intestinale, pelle) o frattura ossea
• Sintomi o segni di ostruzione gastrointestinale che richiedono nutrizione o idratazione parenterale o qualsiasi altro disturbo o anomalia gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco o l'incapacità di assumere farmaci per via orale
• Metastasi cerebrali attive (es. peggioramento dei sintomi, cambiamento delle condizioni in < 4 settimane) o malattia leptomeningea. L'ingresso allo studio è consentito se le metastasi cerebrali sono stabili (asintomatiche o condizioni stabili per > 4 settimane).
• Il desametasone per le metastasi cerebrali è consentito se somministrato come dose stabile per > 4 settimane prima della randomizzazione (se < 4 settimane il paziente non è idoneo)
• Tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente chemioterapia e radioterapia
• Anamnesi di evento tromboembolico maggiore negli ultimi 6 mesi, come embolia polmonare o trombosi venosa profonda prossimale, a meno che non sia in terapia anticoagulante stabile (> 3 mesi se in warfarin, PT / INR devono essere monitorati regolarmente come da tabella 8.1 nel protocollo)
• Malattia emorragica ereditaria o acquisita nota
• Malattie cardiovascolari significative, inclusa ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca clinicamente rilevante, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II, malattia vascolare periferica grave, versamento pericardico significativamente rilevante
• Storia di un incidente vascolare cerebrale, attacco ischemico transitorio o emorragia subaracnoidea negli ultimi 6 mesi
• Evidenza radiografica di tumori cavitanti o necrotici con invasione dei principali vasi sanguigni adiacenti

• Valori di laboratorio che indicano un aumento del rischio di eventi avversi:

  1. GFR calcolato < 45 ml/min. I siti possono utilizzare qualsiasi metodo di calcolo secondo la pratica locale.
  2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5x109/L
  3. piastrine < 100 x109/L
  4. emoglobina < 90 g/L
  5. proteinuria CTCAE 2 o superiore
  6. bilirubina totale > x 2 ULN
  7. ALT e/o AST > 1,5 x ULN
  8. a meno che non siano presenti metastasi epatiche quando ALT o AST > 2,5 ULN
  9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 2 o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) > 1,5 x ULN in assenza di terapia anticoagulante. INR > 4 o APTT > 2,5 x ULN in presenza di terapia anticoagulante
• Infezioni gravi, in particolare se richiedono antibiotici sistemici (terapia antimicrobica, antimicotica o antivirale), inclusa infezione da epatite B e/o C, infezione da HIV
• Diabete mellito scarsamente controllato o paziente con ipoglicemizzanti di tipo sulfanilurea (ad es. gliclazide) come principale controllo del diabete (come controindicato con ciclofosfamide)
• I precedenti pazienti con carcinoma mammario sono consentiti solo se la diagnosi e qualsiasi trattamento chemioterapico per questo era> 5 anni prima e non vi è alcuna evidenza di carcinoma mammario metastatico all'ingresso nello studio (contattare UCL CTC / CI se il paziente è ancora in trattamento ormonale per carcinoma mammario).

• Altri tumori maligni diagnosticati negli ultimi 5 anni. In eccezione a questa regola, possono essere inclusi i seguenti tumori maligni:

  1. cancro della pelle non melanoma (se adeguatamente trattato)
  2. carcinoma cervicale in situ (se adeguatamente trattato)
  3. carcinoma dell'endometrio precedente o sincrono (se adeguatamente trattato), a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: G1 o G2, nessun LVSI e FIGO (2010) solo stadio IA
• Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche o infettive o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso nello studio
• Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up, ad es. abuso attivo di alcol o droghe
• Eventuali controindicazioni per la terapia con ciclofosfamide, ad es. una storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli eccipienti elencati per il trattamento con ciclofosfamide con altri farmaci sperimentali
• I pazienti non devono iniziare il trattamento di prova entro 6 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante
• Partecipazione a un altro studio clinico che testa un farmaco nelle ultime quattro settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con questo studio
• Chemioterapia, inclusa l'immunoterapia o il trattamento con anticorpi monoclonali (VEGF) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Trattamento ormonale per il carcinoma ovarico entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio (la terapia ormonale sostitutiva in corso è consentita)
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi che abbia un'azione prevalentemente anti-angiogenica
• Radioterapia entro 3 mesi non consentita tranne quando somministrata per il controllo dei sintomi > 28 giorni in precedenza. Tutti i pazienti che ricevono qualsiasi radioterapia richiederanno evidenza di carcinoma ovarico ricorrente al di fuori del campo irradiato sia all'imaging che tramite CA125 in aumento
• Ipersensibilità a nintedanib, arachidi o soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di nintedanib