Uno studio sull'APR-246 in combinazione con Dabrafenib in pazienti resistenti con melanoma mutante BRAF V600

Criterio di inclusione:

• Pazienti con melanoma cutaneo maligno confermato, positivo per la mutazione BRAF V600, non resecabile e/o metastatico, come determinato localmente da un test convalidato e trattati con la terapia di combinazione di prima linea dabrafenib/trametinib o di seconda linea dopo l'immunoterapia di prima linea.
• Pazienti che sono progrediti secondo RECIST 1.1 dopo almeno 4 settimane di trattamento con dabrafenib/trametinib e sono rimasti in trattamento con dabrafenib a dose piena (150 mg bid) per lo studio.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Solo per la fase II, malattia metabolica misurabile (secondo PERCIST).
• Disponibilità di tessuto da una lesione metastatica. È necessaria una nuova biopsia a meno che non sia inaccessibile. In tal caso viene accettato un campione d'archivio previa discussione con lo sponsor.
• ECOG Performance Status di 0 o 1.
• Pazienti in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, verrà eseguito un test di gravidanza (siero) entro 7 giorni prima dell'inclusione. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace durante il trattamento antitumorale e per almeno sei mesi successivi. Gli uomini devono accettare di usare il preservativo durante il corso di questo studio e almeno sei mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio e la contraccezione dovrebbe essere presa in considerazione per il partner in età fertile.
• Adeguata funzione del sistema degli organi.
• Consenso informato firmato prima che si verifichi qualsiasi procedura e/o trattamento specifico dello studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di melanoma uveale e/o altri melanomi non cutanei.
• Uso corrente di un farmaco proibito o necessità di uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco in studio ed entro 28 giorni prima della prima somministrazione di APR-246. Vale a dire, nessun antitumorale diverso da quello fornito in questo studio clinico, nessuna immunoterapia, nessuna terapia antitumorale ormonale, nessuna radioterapia (eccetto palliativo) e nessun farmaco sperimentale è consentito durante lo studio. Tutte le terapie alternative devono prima essere approvate dallo sponsor. Sono consentite terapie di supporto.
• Tossicità irrisolta superiore a NCI-CTCAE (v4) Grado 1 da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Infezione nota da HIV, epatite B attiva o epatite C.
• Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
• Storia di QT lungo familiare, aritmia ventricolare grave (nessuna TV > 130 bpm e > 5 battiti extra al minuto), nessun QTc ≥ 480 msec calcolato da una singola lettura ECG o una media di 3 letture ECG utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF = QT/ €0.33) o bradicardia (< 45 bpm).
• Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale. Possono essere arruolati pazienti che assumono una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che non assumono corticosteroidi per 2 settimane.
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o stenting o evento tromboembolico nelle ultime 24 settimane dalla firma di ICF.
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai farmaci in studio o agli eccipienti.
• Diabete incontrollato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità.
• Donna incinta o in allattamento.