Terapia con metformina in pazienti AAA non diabetici (MetAAA)

DISEGNO / FASE Studio prospettico, monocentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase IIa DURATA PIANIFICATA DELLO STUDIO Primo paziente Prima visita Anno 1 1Q

Ultimo paziente Prima visita Anno 2 4Q Ultimo paziente Ultima visita Anno 3 2Q

CENTRO(I)

• PAESE(I) 1 centro in 1 paese Austria PAZIENTI / GRUPPI 170 pazienti in 2 gruppi 85 pazienti per gruppo Rapporto di randomizzazione 1:1 Stratificazione per ipertensione, età, abitudine al fumo, sesso CRITERI DI INCLUSIONE

  • AAA infrarenale di 3,0-4,9 cm diametro massimo CRITERI DI ESCLUSIONE
  • pazienti di sesso femminile in premenopausa con possibilità di gravidanza
  • pazienti con diabete
  • indicazione per la riparazione chirurgica dell'AAA
  • aspettativa di vita <2 anni
  • controindicazioni per metformina, vale a dire funzionalità renale gravemente ridotta (eGFR <30 ml/min), disfunzione epatica, pancreatite, abuso di alcol, malnutrizione e insufficienza cardiaca scompensata PERIODI DI STUDIO
  • Assunzione di 1-2 anni
  • 1 anno di trattamento
  • 12 mesi di follow-up FARMACO SPERIMENTALE

Metformina:

dose iniziale: 500 mg 1-0-1 dose target: 1000 mg 1-0-1 FARMACO DI CONFRONTO/CONDIZIONE DI CONTROLLO Placebo Dose iniziale e target: compresse 1-0-1 FARMACO CONCOMITANTE Consentito (standard di cura) ENDPOINT DI EFFICACIA Crescita AAA ( di diametro massimo) oltre 1 anno TOLLERABILITA' / SICUREZZA chirurgia quando AAA>5.5 cm per gli uomini, > 5 cm per le donne

Terapia con metformina per AAA Dipartimento di Chirurgia, Divisione di Chirurgia Vascolare Medical University of Vienna, Austria

ENDPOINT

reazioni avverse al farmaco insufficienza epatica riduzione prolungata della funzione renale con velocità di filtrazione glomerale <30 mg/dl (in caso di insufficienza renale temporanea, infezioni, exsiccosi, diarrea e acidosi lattica, il trattamento con metformina sarà solo sospeso)

ENDPOINT FARMACOCINETICI / FARMACODINAMICI

• glucosio
• insulina
• Interleuchina-6
• marcatori di attivazione dei neutrofili (MPO, elastasi, NGAL)

QUALITÀ DELLA VITA/ENDPOINT FARMACOECONOMICI disagio gastrointestinale (come valutato nella fase iniziale di abbandono per l'esclusione del paziente)

METODOLOGIA STATISTICA Endpoint primario AAA crescita a 12 mesi in mm

Ipotesi nulla e alternativa:

H0: la metformina non riduce la crescita AAA

H1: la metformina riduce la crescita dell'AAA da una media di 1,7 a 0,4 mm all'anno Errori di tipo I e II:

Significato: 5% Potenza: 80% 1.7±3.3 mm (media ± SD) senza metformina e 0,4 ± 2,3 mm (media ± SD) con trattamento con metformina Calcolo della dimensione del campione 77 per gruppo più 16 pazienti abbandonati Totale N= 170 Metodologia statistica Set di analisi principale: per protocollo Endpoint primario: analisi della covarianza aggiustata per il diametro AAA al basale Endpoint farmacocinetici: analisi della covarianza aggiustata per il valore di base. Le ipotesi parametriche saranno verificate graficamente con istogrammi.

In caso di distribuzioni non normali l'analisi della covarianza sarà eseguita dopo una trasformazione logaritmica o di rango.

Gli endpoint di sicurezza saranno descritti dalle curve di incidenza cumulativa