Colite e artrite indotte da inibitori del checkpoint - Immunomodulazione con blocco di IL-6 ed esplorazione dei meccanismi della malattia (COLAR)

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) che prendono di mira la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) e la via della proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1)/ligando di morte cellulare programmata-1 (PD-L1) potrebbero indurre infiammazione potenzialmente eventi avversi immuno-correlati gravi e persino letali (irAE). Diarrea e/o colite sono tra gli eventi irAE più frequentemente riportati nei pazienti che assumono ICI, e si verificano dopo una media di tre infusioni. L'incidenza è più alta tra i pazienti che assumono una terapia combinata anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44%) rispetto a quelli che ricevono una monoterapia anti-CTLA-4 (23-33%) o anti-PD-1 (≤19%) . Gli irAE autoimmuni e muscoloscheletrici più comuni riportati negli studi clinici sono rappresentati da artralgia e artrite. L'incidenza di artralgia e/o artrite infiammatoria secondaria alla terapia con nivolumab varia rispettivamente dal 5% al ​​16% e al 5%. Sebbene i meccanismi immunitari alla base degli irAE non siano stati completamente chiariti, gli studi suggeriscono che le cellule Th17 e Tregs, l'aumento dell'espressione di geni immunologicamente correlati, l'eosinofilia, il microbioma tra gli altri e le citochine possono essere coinvolti nella fisiopatologia delle complicanze immunitarie in alcune malattie che assomigliano a irAE, come la colite e le manifestazioni reumatiche. Precedenti studi riportano Th-17, che guida la produzione di interleuchina-17 (IL-17), come mediatore chiave di molte malattie immunitarie, tra cui la malattia infiammatoria intestinale e la colite indotta da ICI, e sono stati osservati aumenti di IL-17 nella colite sperimentale. È importante sottolineare che l'interleuchina-6 (IL-6) promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ naïve in cellule Th17 (17) e l'inibizione di IL-6 può riequilibrare l'asse Th17-Treg alterato senza inibire i sottogruppi di cellule T Th1-CD8+ che governano immunità antitumorale. Uno squilibrio di Th17/Treg può causare l'insorgenza e la progressione di effetti collaterali immuno-mediati. Pertanto, un aumento di 3 volte di IL-17 e IL-6 entro la settimana 12, in concomitanza con lo sviluppo di colite fulminante, è stato riportato in un paziente che ha sviluppato una presunta colite indotta da ipilimumab. Questi risultati sollevano la possibilità di utilizzare il blocco dell'IL-6 come strategia per il trattamento della colite e dell'artrite indotte dal blocco del checkpoint immunitario.