Efficacia di Olaparib nei tumori avanzati che si verificano in pazienti con mutazioni della linea germinale o mutazioni tumorali somatiche nei geni di ricombinazione omologa (1-2018 BSMO)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Femmina o maschio di età > 18 anni
3. Cancro avanzato istologicamente provato, localmente o metastatico, che ospita una specifica alterazione genetica patogena (ad eccezione di pazienti con cancro al seno, al pancreas o alla prostata che ospitano una mutazione BRCA1/2 e carcinoma ovarico HRD)
4. Nessuna terapia mirata approvata per l'alterazione genetica specifica nel tipo di tumore specifico
5. Nessun altro studio di fase I, II o III basato sulla genomica disponibile per la specifica alterazione genomica nel tipo di tumore specifico
6. Tessuto tumorale disponibile per la verifica della mutazione mediante sequenziamento di Sanger.
7. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥16 settimane
10. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.
11. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
12. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC ed è adatta per una valutazione ripetuta.
13. *Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per i test genetici locali.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Pazienti con carcinoma ovarico portatori di HRD e pazienti con carcinoma mammario, prostatico e pancreatico portatori di una mutazione BRCA1/2
3. Precedente iscrizione al presente studio
4. - Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane o radioterapia (tranne che per motivi palliativi) entro tre settimane prima del trattamento in studio.
5. Storia di non conformità ai regimi medici
6. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
7. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
8. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o indicante condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili secondo il giudizio dello sperimentatore (er., ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms , disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
9. - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro quattro settimane prima del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità da radioterapia prima dell'arruolamento.
10. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
11. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
12. Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
13. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
14. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
16. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
17. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
18. Donne che allattano. (cancellare se popolazione maschile)
19. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
21. Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
22. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
23. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento al criterio di inclusione n.3)