Almonertinib con Bevacizumab per i pazienti con NSCLC con mutazione dell'EGFR con metastasi leptomeningee (ATTRACT)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età tra 18 e 75 anni.
2. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-2 e non è peggiorato nelle 2 settimane precedenti, con una sopravvivenza minima prevista di 12 settimane.
3. Pazienti istologicamente confermati con metastasi leptomeningee NSCLC mediante esame citologico positivo del liquido cerebrospinale.
4. I campioni di tessuto tumorale o sangue sono confermati come mutazioni sensibili all'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R).
5. Deve esserci almeno una lesione extracranica misurabile che non sia stata trattata localmente al momento dell'arruolamento.
6. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio; non deve allattare al momento dello screening, durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio; e deve avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertile o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo Screening: a) Postmenopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni. b) Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio. c) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube.
7. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera (cioè i preservativi).
8. Per l'inclusione nello studio, il paziente deve fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti: a) Precedente trattamento con terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico inclusa chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale. b) Trattamento precedente con un TKI EGFR. c) Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. d) Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni > 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. e) Farmaci che sono prevalentemente forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
2. Pazienti con altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare e del carcinoma in situ.
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio OPPURE che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo come l'infezione attiva. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto..
5. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Almonertinib.
6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: a) Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 ms ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF). b) Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 ms). c) Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT. d) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
7. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5×10^9 / L. b) Conta piastrinica <100×10^9 / L. c) Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL). d) Alanina aminotransferasi > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche. e) Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche. f) Bilirubina totale (TBL) > 1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche. g) Creatinina > 1,5 × ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 × ULN. h) ALB <28 g/L.
8. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
9. Donne che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero o urina positivo alla Visita di Screening.
10. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di Almonertinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile ad Almonertinib.
11. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
12. Qualsiasi malattia oculare grave e incontrollata che possa, a giudizio dell'oftalmologo, presentare un rischio specifico per la sicurezza del paziente.
13. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.