Uso della stimolazione magnetica transcranica nella disfunzione cognitiva postoperatoria negli anziani

La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) è una condizione altamente diffusa con impatti clinici, sociali e finanziari significativi per i pazienti e le loro comunità. I disturbi cognitivi postoperatori (PO) sono stati generalmente suddivisi in disturbi a breve e lungo termine. Il delirio, un disturbo a breve termine, è definito secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali V (DSM-V) come un deterioramento dell'attenzione, della consapevolezza e della cognizione, fluttuante durante il giorno e influenzato da fattori endogeni ed esogeni. Ha un'incidenza del 37-46%, differente a seconda del tipo di intervento chirurgico eseguito, con segnalazioni fino al 51%. Al contrario, il termine POCD è stato utilizzato per riferirsi a qualsiasi nuovo segno di deterioramento cognitivo che superi il tempo previsto per il recupero dagli effetti acuti della chirurgia e dell’anestesia, essendo considerato a lungo termine. Tra i pazienti PO ospedalizzati di età pari o superiore a 60 anni, sono stati osservati tassi fino al 40%. Considerando l’invecchiamento della popolazione legato alla crescente domanda di interventi chirurgici, è necessario identificare i fattori che aumentano il rischio di POCD, poiché l’età è il principale fattore di rischio. Il Mild Cognitive Impairment (MCI) è uno dei principali fattori di rischio ed è definito come declino cognitivo rispetto a un precedente livello di prestazione in uno o più domini cognitivi (attenzione complessa, funzioni esecutive, apprendimento e memoria, linguaggio, percettivo-motorio o sociale). cognizione), in base alle preoccupazioni dell’individuo, del caregiver o del medico. Tuttavia, questi cambiamenti non interferiscono con la capacità di essere indipendenti nelle attività quotidiane. Il tasso di conversione da MCI a demenza è del 10-15% annuo, indipendentemente da qualsiasi possibile influenza derivante dall’anestesia e dalla chirurgia. Tuttavia, vi sono prove che l'anestesia e la chirurgia possono esacerbare i meccanismi patologici della malattia di Alzheimer, il che potrebbe potenzialmente aumentare questo tasso di conversione. Anche malattie preesistenti cerebrali, cardiache o vascolari, bassi livelli di istruzione e uso di alcol sono fattori di rischio frequenti. Anche fattori iatrogeni sembrano contribuire al POCD. Alcuni articoli ipotizzano che il POCD negli anziani sia attribuibile all’uso di benzodiazepine (BZD) e anticolinergici (AC), mentre altri suggeriscono che il POCD sia indipendente dal tipo di intervento chirurgico o di anestesia utilizzata e deriverebbe da una fragilità cerebrale preesistente. Sebbene una fluttuazione transitoria delle capacità cognitive durante il periodo postoperatorio spesso non sia considerata preoccupante, è importante notare che la POCD predice l'insorgenza di futura demenza e può contribuire alla neurodegenerazione cronica, in particolare con procedure chirurgiche ripetute. I cambiamenti cognitivi della PO possono chiaramente portare a una perdita di autonomia degli anziani, prolungano i ricoveri ospedalieri, generano elevati costi sanitari e aumentano la mortalità, rendendolo un grave problema sanitario e sociale che non può essere ignorato. Le attuali teorie sui meccanismi alla base della POCD evidenziano il ruolo dell’infiammazione e dell’attivazione immunitaria. La chirurgia stessa induce processi infiammatori, espressione localizzata e sistemica di citochine proinfiammatorie e molecole di segnalazione. Il danno tissutale dopo l’intervento chirurgico innesca il rilascio di IL-1 e TNF- dalle cellule endoteliali e dai fagociti, i cui livelli elevati inducono la produzione di IL-6, aumentando l’entità del trauma tissutale e innescando una cascata di eventi. La cascata infiammatoria che si forma e il rilascio di citochine raggiungono il sistema nervoso centrale e hanno un rapporto diretto con l'ippocampo. Questa regione del cervello contiene il maggior numero di recettori per le citochine, ha la più alta densità di recettori per IL-1 e, sebbene i livelli fisiologici di questa citochina siano essenziali per una memoria ottimale e i processi di apprendimento nell'ippocampo, livelli eccessivi sono stati associati a una diminuzione della funzione cognitiva nell'ippocampo. modelli animali. L’ippocampo sembra particolarmente vulnerabile agli effetti dannosi dei mediatori dell’infiammazione sistemicamente elevati a causa dell’elevata densità di recettori del TNF e di numerosi altri recettori sulla superficie delle cellule endoteliali in questa regione del cervello. Il meccanismo alla base dell’apprendimento e della memoria compromessi derivanti da livelli eccessivi di IL-1 e di altri mediatori infiammatori nell’ippocampo comporta effetti dannosi sul potenziamento a lungo termine (LTP) e sulla neurogenesi in questa regione del cervello, come dimostrato in diversi modelli animali. La riserva cognitiva è un fattore protettivo per lo sviluppo dei cambiamenti cognitivi del PO e che i suoi aumentati livelli sono fortemente protettivi per l'incidenza della demenza; compresi livelli di istruzione più elevati, maggiore complessità professionale, QI premorboso e preferenza per attività ricreative mentalmente stimolanti. Studi su esseri umani cognitivamente sani hanno anche dimostrato che l’esercizio fisico ha migliorato la cognizione globale ed è stato associato ad un aumento del volume della materia grigia, mentre l’esercizio cognitivo è stato associato a una ridotta perdita di memoria. Le tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) sono ampiamente utilizzate nella ricerca e nella pratica clinica, comportando la modulazione dell'eccitabilità e dell'attività cerebrale, che può aumentare o diminuire a seconda dei parametri utilizzati, come la stimolazione magnetica transcranica (TMS). Numerosi modelli sperimentali in vitro e in vivo forniscono la prova che la TMS ripetitiva (rTMS) può migliorare il potenziamento a lungo termine (LTP). L'LTP è un aumento duraturo della trasmissione del segnale tra due neuroni derivante dalla stimolazione sincrona. È uno dei numerosi fenomeni che contribuiscono alla plasticità sinaptica. Si ritiene che la memoria venga codificata modificando la forza sinaptica, quindi l'LTP è ampiamente considerato uno dei principali meccanismi cellulari alla base dell'apprendimento e della memoria. Questi miglioramenti nella plasticità neurale sono osservati insieme a prestazioni migliorate nelle misure cognitive dipendenti dall’ippocampo. La base fondamentale per la funzione cerebrale sono le oscillazioni cerebrali in varie gamme di frequenza. Diversi studi forniscono prove a sostegno dell’idea che la modulazione di specifiche oscillazioni di frequenza può alterare la cognizione in individui sani. Inoltre, la rTMS è stata utilizzata per migliorare la funzione cognitiva attraverso lo stesso meccanismo. In particolare, diversi studi suggeriscono che la rTMS focale può promuovere l’alterazione e la sincronizzazione delle oscillazioni del cervello umano e rivelare cambiamenti nella cognizione. Secondo Hoy e colleghi, la sincronia neurale si riferisce all’attivazione coordinata delle regioni cerebrali connesse, considerata essenziale per l’integrazione delle reti neurali e delle prestazioni cognitive. In altre parole, la rTMS può essere un approccio efficace all’alterazione oscillatoria con il potenziale di migliorare funzioni cognitive specifiche come l’attenzione e la percezione. Recentemente sono state sviluppate nuove forme di rTMS, tra cui la Theta Burst Stimulation (TBS), una nuova forma accelerata di stimolazione che imita più da vicino i modelli di attivazione naturali del cervello e può avere maggiori effetti sulle prestazioni cognitive. Le sessioni TBS durano solitamente solo 3-10 minuti, rispetto alle sessioni rTMS convenzionali. Trattamenti giornalieri più rapidi con TBS possono consentire una maggiore capacità di trattamento e una riduzione dei costi per sessione. Sono stati riscontrati miglioramenti nella funzione cognitiva utilizzando Theta Burst intermittente (iTBS) rispetto a quelli che utilizzano la rTMS tradizionale e potrebbero essere dovuti a oscillazioni endogene. È importante notare che le bande theta e gamma sono state collegate ai processi della memoria di lavoro. Le oscillazioni svolgono un ruolo fondamentale nell'integrazione delle diverse regioni cerebrali necessarie per la memoria di lavoro, con un'attività sincrona tra le regioni parietali prefrontali e posteriori associata al successo della codifica della memoria di lavoro. I risultati attuali sono promettenti e rivelano un effetto più sostanziale di iTBS rispetto al miglior protocollo rTMS convenzionale studiato finora. Questi risultati indicano che iTBS potrebbe essere un protocollo più adatto e accelerato per la promozione cognitiva nei pazienti con diagnosi di deficit cognitivi legati a malattie come il morbo di Alzheimer e il deterioramento cognitivo vascolare. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi basati su pazienti con deficit cognitivi per esplorare gli effetti di iTBS sulla cognizione in contesti del mondo reale e su pazienti diversi. Pertanto, l'obiettivo di questo progetto è esplorare nuovi approcci alla disfunzione cognitiva postoperatoria, concentrandosi sulla sua prevenzione utilizzando tecniche di stimolazione magnetica cerebrale. Finora, nessuno studio di intervento pre e postoperatorio ha mostrato risultati robusti nella prevenzione di questa condizione clinica.