Aumento della dose ed espansione di ziftomenib in combinazione con quizartinib nella leucemia mieloide acuta

Criteri di inclusione:

1. Età . 18 anni.
2. Stato di prestazione ECOG < 2.
3. Leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o leucemia mieloide acuta a fenotipo misto (MPAL) con NPM1mt, o KMT2Ar o NUP98r.
4. I globuli bianchi devono essere inferiori a 25.000/ƒÊL al momento dell'iscrizione. I pazienti possono ricevere citoriduzione prima dell'arruolamento.
5. La frazione di eiezione basale deve essere > 40%.
6. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto a un coinvolgimento leucemico (<2,5 ULN), a meno che non sia dovuto a emolisi in corso o alla sindrome di Gilbert e AST e/o ALT < 3 volte ULN a meno che non sia considerato dovuto a un coinvolgimento leucemico , nel qual caso saranno considerati idonei la bilirubina diretta o AST e/o ALT < 5x ULN).
7. Funzione renale adeguata con velocità di filtrazione glomerulare stimata. 50 mL/min (utilizzando Cockcroft-Gault) a meno che non sia correlato alla malattia.
8. In grado di ingoiare pillole.
9. Il paziente o il genitore/tutore è disposto e in grado di fornire il consenso informato.

10. In assenza di malattia rapidamente proliferativa, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio sarà di almeno 14 giorni per i farmaci citotossici o non citotossici (agenti immunoterapici) o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente, a seconda di quale dei due è più lungo. L'idrossiurea orale e/o la citarabina (fino a 1 g/m2) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione sono consentite prima dell'inizio della terapia in studio, secondo necessità, per beneficio clinico e dopo aver discusso con il PI.

    È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC.

11. Le donne in età fertile devono accettare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore della menina.
2. L'uso di altri agenti chemioterapici o agenti antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni (1) chemioterapia intratecale per uso profilattico o per la leucemia controllata del sistema nervoso centrale. (2) uso di idrossiurea per pazienti con malattia a rapida proliferazione o per il controllo dei conteggi durante la sindrome da differenziazione. (3) uso di steroidi per il trattamento della sindrome da differenziazione.
3. Pazienti con qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica grave che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali in studio.
4. Pazienti con un tumore maligno attivo concomitante in trattamento.
5. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV) attiva nota o infezione da HIV.
6. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
7. Il paziente ha un'infezione attiva non controllata.
8. Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: infarto miocardico, angina non controllata/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della New York Heart Association Classe .II), aritmia non controllata pericolosa per la vita, comprese aritmie ventricolari o torsioni di punta, disturbi cerebrovascolari incidente o attacco ischemico transitorio.
9. Anamnesi di bradicardia sostenuta inferiore a 50 battiti al minuto a meno che il soggetto non abbia un pacemaker.
10. Diagnosi o sospetto di sindrome congenita del QT lungo (inclusa storia familiare di sindrome congenita del QT lungo).
11. Ipertensione incontrollata con pressione arteriosa sistolica .180 mmHg o pressione arteriosa diastolica .110 mmHg, sostenuti nonostante la gestione medica ottimale.
12. QTc >450 msec utilizzando la formula di Fridericia.
13. Storia o qualsiasi condizione concomitante, terapia o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare . Pazienti sottoposti a misure di protezione legale (tutela, amministrazione fiduciaria o salvaguardia della giustizia) e/o comorbidità psichiatriche non controllate, abuso di sostanze illecite in corso, incapacità, qualsiasi menomazione o riluttanza a rispettare i trattamenti, il follow-up, i requisiti e le procedure di questa sperimentazione clinica.
14. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva.
15. Pazienti con GVHD acuta attiva di grado > 2, GVHD cronica limitata moderata o grave o GVHD cronica estesa di qualsiasi gravità.