Infusione orecchio di eptinezumab per il trattamento di mal di testa post-traumatici acuti (Elite-ACT)

Circa 500.000 canadesi di età> 12 hanno sperimentato una lieve lesione cerebrale traumatica (MTBI) nell'anno precedente basato su un rapporto del 2020. I pazienti con MTBI hanno un'incidenza cumulativa di mal di testa, definito mal di testa post-traumatico (PTH), del 91% in un anno dopo lesioni. Il mal di testa post-traumatico (PTH), secondo la classificazione internazionale dei disturbi del mal di testa (ICHD) per definizione, è un mal di testa causato da una lesione traumatica alla testa. Questa condizione è ulteriormente classificata in PTH acuto (APTH) che è un mal di testa di una durata inferiore a 3 mesi a seguito di lesioni alla testa e PTH persistente (PPTH) che si riferisce alla transizione di APTH a una durata più lunga di 3 mesi.

PTH è il sintomo più comune dopo MTBI. L'impatto del PTH è significativo in quanto la maggior parte dei pazienti con transizione APTH (fino al 95%) a PPTH. Nei pazienti che sperimentano PTH, la frequenza dell'onere del mal di testa può variare con uno studio che riporta una frequenza mensile di mal di testa di 25 giorni. Gli individui con PTH hanno ridotto la funzione cognitiva con test di memoria compromessa, reazioni più lente e lotta per tornare alle loro precedenti funzioni fisiche e sociali. Pertanto, PTH ha un profondo impatto emotivo, sociale ed economico. Il trattamento per il PTH è attualmente guidato dal suo fenotipo: emicrania, tensione o cefalgia autonomica trigeminica. PTH con fenotipo di emicrania si verifica nel 49% dei casi e nel fenotipo della tensione nel 40%, mentre l'11% non è definito. I pazienti con PTH di tensione sono per definizione di mal di testa con intensità da lieve a moderata, mentre i pazienti con emicrania-PTH sono classificati come gravi. I pazienti con emicrania-PTH hanno maggiori probabilità di avere mal di testa quotidiani e hanno una maggiore probabilità di progredire al PPTH.

La patofisiologia dell'emicrania-PTH deriva dall'attivazione del sistema trigeminovascolare (TVS). Il rilascio di CGRP dai TV è stato identificato come il meccanismo primario in cui una maggiore sensibilità dei nocicettori trigemini che innerva la dura mater è responsabile del dolore intracranico. Man mano che l'emicrania avanza, l'attivazione frequente e sostenuta dei TV e le sue connessioni centrali può portare a cambiamenti neuroplastici e una soglia ridotta per iniziare gli attacchi di emicrania. È noto che i pazienti con PTH hanno livelli sierici più elevati di CGRP e infusione di CGRP a pazienti con MTBI riproduce i sintomi del PTH di emicrania. Le prove attuali sul trattamento di PTH sono limitate a due studi controllati con placebo che coinvolgono la tossina botulinica e Fremanezumab. Entrambi gli studi hanno coinvolto pazienti che avevano stabilito e PPTH e né specificamente selezionati per i pazienti con emicrania PTH al meglio delle nostre conoscenze (lo studio Fremanezumab non è stato pubblicato). Anche lo studio FreManezumab non ha dimostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo nella popolazione PPTH. Uno studio di terza etichetta aperta su PPTH ed Erenumab ha dimostrato una riduzione di 2,8 giorni al mese in una prova di 12 settimane ed è stato ben tollerato.

Vi sono prove pre-cliniche che dimostrano la somministrazione precoce di anticorpi monoclonali che blocca la CGRP (MAB) è importante per prevenire la creazione di sensibilizzazione centrale dopo MTBI. Una volta stabilita la sensibilizzazione centrale, ulteriori meccanismi indipendenti dal CGRP promuovono o mantengono la sensibilizzazione centrale e i MAB bloccanti CGRP sono meno efficaci. Pertanto, c'è stato un focus per target APTH prima della progressione in PPTH. La recente dichiarazione di posizione dell'American Headache Society ha approvato l'uso di terapie di targeting CGRP, compresi i MAB, come opzioni di prima linea a causa della loro efficacia attraverso più risultati importanti per i pazienti e profilo di sicurezza favorevole. Le terapie di targeting CGRP hanno un'eccellente tollerabilità e efficacia evidenziate da basse velocità di abbandono. Attualmente ci sono due prove registrate su www.clinicaltrials.gov Valutazione di erenumab, un anticorpo monoclonale bloccato da CGRP sottocutaneamente, per il trattamento dell'APTH in corso. In particolare, entrambi gli studi hanno proseguito tutti i fenotipi di PTH anziché l'emicrania-PTH a cui CGRP MAB è specifico per il trattamento.

Eptinezumab è un mAb bloccante CGRP approvato da Health Canada per la prevenzione delle emicranie in pazienti con oltre 4 giorni di emicrania al mese. È unico come l'unico mAb CGRP somministrato per via endovenosa. Ha una biodisponibilità superiore (100% dopo 30 minuti di infusione che raggiunge la massima concentrazione plasmatica con la prima dose) e come una singola dose, contro l'iniezione sottocutanea mensile di erenumab, ha una maggiore conformità ai farmaci. Le dosi raccomandate da Health Canada sono 100 mg o 300 mg. Sono stati condotti studi controllati randomizzati su larga scala confrontando Eptinezumab con il placebo in pazienti con emicrania episodica e cronica. Queste prove hanno mostrato che i giorni mensili di emicrania (MMD) sono stati ridotti da 0,7 a 2,7 giorni a 12 settimane per la dose di 100 mg e da 1,0 a 3,2 giorni per la dose di 300 mg rispetto al placebo. Eptinezumab ha dimostrato di avere maggiori proporzioni di riduzioni del 50% in MMD nelle prime 12 settimane rispetto al placebo e anche una percentuale maggiore di pazienti che hanno avuto una riduzione del 100% in MMD a 12 settimane rispetto al placebo. Una recente meta-analisi ha dimostrato che rispetto a Eptinezumab 100mg, la dose di 300 mg era associata a MMD sostanzialmente ridotta senza differenze significative negli eventi avversi o eventi avversi gravi.

Gli effetti avversi più comuni riportati con l'uso di eptinezumab includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, ipersensibilità o reazioni del sito di infusione, rinofaringite, nausea e sinusite. Nella sorveglianza post-marketing, il 10,4% dei pazienti ha riportato lievi effetti avversi tra cui vertigini, costipazione, rinite, mialgia, aumento di peso, raucedine e ipotensione. Le reazioni di ipersensibilità comprendono angiedema, orticaria, lavaggio, eruzione cutanea e prurito (riportate nel 3-4% dei pazienti). L'unica controindicazione assoluta a Eptinezumab è l'ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi degli eccipienti. Eptinezumab contiene sorbitolo e quindi i pazienti con intolleranza al fruttosio ereditaria non dovrebbero riceverlo.

Nella popolazione PTH in cui la compromissione della memoria può essere un problema, Eptinezumab ha l'ulteriore vantaggio della durata prolungata del beneficio terapeutico (3 vs 1 mese rispetto ad altri MAB CGRP iniettabili sottocutanei) con conseguente riduzione della frequenza di dosaggio e maggiore conformità. Eptinezumab ha anche l'ulteriore vantaggio del rapido insorgenza che è stato osservato nel giorno 1 post-trattamento, mentre altri MAB possono richiedere 1 mese o più per stabilire benefici. Il rapido insorgenza dell'effetto può rivelarsi vantaggioso per prevenire i progressi da APTH a PPTH. Data la sua facilità d'uso come farmaco a somministrazione singola ad azione rapida, prove nella riduzione della MMD, buona tollerabilità e profili di sicurezza e aderenza al trattamento (singolo IV rispetto a dosi multiple), Eptinezumab è un candidato ideale per lo studio in pazienti con emicine-PTH.