Rituximab per il trattamento della sindrome della persona rigida
Efficacia di Rituximab nei pazienti con sindrome della persona rigida con anticorpi anti-GAD: uno studio randomizzato controllato con placebo
Questo studio verificherà se il rituximab (RITUXAN (marchio commerciale)) può alleviare i sintomi della sindrome della persona rigida (SPS), una malattia progressiva che causa rigidità dei muscoli e spasmi muscolari indotti da rumori, tocchi o eventi stressanti inaspettati. Le persone con SPS possono avere alcune proteine nel sangue chiamate anticorpi anti-GAD che possono causare alcuni dei sintomi della malattia. Rituximab, un farmaco approvato per il trattamento dei linfomi, prende di mira alcuni globuli bianchi che producono anticorpi. Questo studio vedrà se il rituximab può essere efficace anche nei pazienti con SPS che hanno alti anticorpi anti-GAD.
I pazienti di età compresa tra 25 e 80 anni con SPS possono essere eleggibili per questo studio. I candidati vengono sottoposti a screening con anamnesi, esame fisico e esami del sangue. I partecipanti sono sottoposti ai seguenti test e procedure:
- Trattamento con rituximab o placebo: i pazienti vengono assegnati in modo casuale a ricevere due infusioni per vena di rituximab o placebo (una soluzione simile senza principio attivo) a distanza di 2 settimane. Le infusioni durano dalle 3 alle 4 ore, ma possono richiedere fino a 16 ore se la velocità deve essere rallentata per qualsiasi motivo. I pazienti vengono seguiti mensilmente per un massimo di 6 mesi e poi ogni 2 mesi fino a 1 anno dopo il trattamento.
- Anamnesi e colloquio, esami fisici e neurologici: i pazienti vengono interrogati sulla loro storia vaccinale, storia medica, chirurgica e psichiatrica, esposizione a tossine o virus ambientali e storia familiare e sociale, comprese le abitudini e l'occupazione.
- Prelievo di sangue: i campioni di sangue vengono raccolti prima delle due infusioni e in tutte le visite di follow-up.
- Aferesi: per questa procedura, che viene utilizzata per raccogliere i globuli bianchi, il sangue viene raccolto attraverso un ago in una vena del braccio, simile alla donazione del sangue. Il sangue scorre dalla vena attraverso un catetere (tubo di plastica) in una macchina che lo separa nei suoi componenti mediante centrifugazione (rotazione). I globuli bianchi vengono rimossi e il resto del sangue (globuli rossi, plasma e piastrine) viene restituito al corpo attraverso un secondo ago nell'altro braccio. La procedura richiede dai 60 ai 90 minuti circa.
- Puntura lombare (raccolta spinale): la puntura lombare viene eseguita per campionare una piccola quantità di liquido cerebrospinale (CSF, il liquido che bagna il cervello e il midollo spinale), per l'analisi. Per questa procedura, al paziente viene somministrato un anestetico locale e un ago viene inserito nello spazio tra le ossa nella parte bassa della schiena dove il liquido cerebrospinale circola sotto il midollo spinale. Una piccola quantità di fluido viene prelevata attraverso l'ago.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio esaminerà la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dell'anticorpo monoclonale umanizzato Rituximab per indurre una remissione clinica e sierologica in pazienti con sindrome della persona rigida (SPS) associata ad alti anticorpi anti-GAD. Rituximab è un anticorpo monoclonale specifico per l'antigene comune delle cellule B CD20. La sua somministrazione esaurisce i linfociti B pre-B e B maturi senza alterare i neutrofili o le cellule staminali ematopoietiche. Negli esseri umani con linfomi a cellule B indolenti, Rituximab può essere somministrato in modo sicuro, è ben tollerato, promuove la deplezione selettiva delle cellule B e abbassa i livelli sierici di IgG e IgM. L'esperienza preliminare in alcuni disturbi mediati da anticorpi non maligni ha dimostrato che Rituximab è stato utile nel migliorare i sintomi dei pazienti e ridurre il livello di anticorpi.
SPS è una malattia autoimmune mediata da anticorpi che colpisce la trasmissione GABA-ergica con conseguente rigidità invalidante e spasmi. Anche gli anticorpi anti-GAD vengono prodotti per via intratecale e si ritiene che siano responsabili della riduzione del livello di GABA nel siero e nel liquido cerebrospinale. Sebbene la rimozione o la modulazione degli anticorpi sierici mediante plasmaferesi o IVIg determini un miglioramento clinico, un certo numero di pazienti non risponde o la loro risposta è modesta e di breve durata e rimangono con disabilità significativa. La necessità di una terapia più efficace ci ha spinto a condurre il presente studio per esaminare in uno studio randomizzato se Rituximab è efficace nei pazienti con SPS positivo agli anticorpi GAD.
Ventiquattro pazienti saranno randomizzati, in doppio cieco, per ricevere placebo o Rituximab somministrato a una dose fissa di 1 GM il giorno 1 e 1 GM il giorno 15 (più o meno 2 giorni). L'esito primario si baserà sulle misurazioni della rigidità utilizzando la distribuzione dell'indice di rigidità. Gli esiti secondari saranno misurati dalle scale di sensibilità intensificata. I titoli anticorpali anti-GAD nel siero e nel liquido cerebrospinale, inclusa la sintesi intratecale di IgG specifiche per GAD, saranno monitorati prima e dopo il trattamento. La clearance delle cellule T GAD-reattive sarà esaminata anche nel siero e nel CSF utilizzando cloni di cellule T ottenuti da PBL e CSF. Si prevede che lo studio: a) fornirà una nuova terapia immunitaria e mirata per i pazienti con sindrome della persona rigida e b) esaminerà il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-GAD nella causa della malattia.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Sindrome della persona rigida con titoli anticorpali anti-GAD elevati.
Tra i 25 e gli 80 anni.
Disponibilità a interrompere la terapia con IVIg 6 settimane prima del trattamento con Rituximab/Placebo e per il resto dello studio. [Se ricevono IVIg, i pazienti potranno ricevere i farmaci non immunosoppressori in corso usati per trattare SPS tra cui Diazepam, Neurontin o Baclofen. La dose di questi farmaci rimarrà stabile per tutto lo studio e invariata per 6 settimane prima dell'arruolamento.]
Disponibilità e capacità legale di fornire e firmare il consenso informato allo studio.
Disponibilità a recarsi al NIH per studi e trattamenti programmati sul protocollo.
Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento e per sei mesi dopo il completamento del trattamento.
Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica: ANC superiore a 1000/mm(3), azotemia/Cr nel range normale per l'età.
I pazienti con diabete (tipo II) potranno partecipare perché fino al 40% dei pazienti con SPS ha il diabete.
I pazienti con una storia di epilessia controllata potranno partecipare perché fino al 5% dei pazienti con SPS ha un'epilessia lieve che è facilmente controllabile.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Terapia farmacologica immunosoppressiva per SPS al momento o 6 settimane prima dell'arruolamento e per il resto dello studio. In particolare, i candidati non possono assumere prednisone, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato mofetile, agenti antilinfocitari, ciclofosfamide, metotrexato o altri agenti il cui effetto terapeutico è immunosoppressivo.
Qualsiasi condizione medica o sociale che precluda le visite di follow-up.
Qualsiasi tumore maligno attivo o qualsiasi storia di tumore maligno ematogeno o linfoma. I pazienti con carcinoma basocellulare primitivo, cutaneo o a cellule squamose possono essere arruolati a condizione che le lesioni siano trattate prima dell'arruolamento.
Storia di una coagulopatia o pazienti che richiedono anticoagulazione.
Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca, malattia vascolare maggiore o malattia coronarica sintomatica. I pazienti con cardiomiopatia di grado III o IV secondo la New York Heart Classification saranno esclusi da questo studio.
Edema sistemico o edema polmonare.
Ipotensione sintomatica cronica e grave (SBP inferiore a 100 mmHg).
Malattia epatica cronica o alcolismo.
Qualsiasi condizione, comprese le infezioni attive, che potrebbe aumentare il rischio di partecipazione al protocollo o confondere la comprensione dei dati.
Gravidanza. Verrà eseguito il test di gravidanza su siero e deve essere negativo in tutte le donne in età fertile arruolate nello studio.
Storia di disturbo psichiatrico attivo che può interferire con la partecipazione allo studio.
CRITERI DI ESCLUSIONE DEL LABORATORIO (ALLO SCREENING):
Emoglobina: inferiore a 7,0 gm/dL.
Piastrine: meno di 100.000/mm.
AST o ALT superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma a meno che non siano correlati alla malattia primaria.
Sierologia positiva per epatite B o C (antigene di superficie Hep e anticorpo anti-epatite C Hep C).
HIV positivo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Rituximab o placebo
Rituximab o placebo vengono somministrati tramite accesso endovenoso il giorno 1 e di nuovo il giorno 15 (+/- 2 giorni)
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Una dose fissa di Rituximab o placebo 1GM il giorno 1 e 1GM il giorno 15 (+/- 2 giorni)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Valutare l'efficacia e la sicurezza dell'anticorpo monoclonale chimerico Rituximab per l'esaurimento dei linfociti B in pazienti con sindrome della persona rigida con alti anticorpi anti-GAD.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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La scala di sensibilità intensificata verrà utilizzata come misura di esito secondaria.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Dalakas MC, Fujii M, Li M, McElroy B. The clinical spectrum of anti-GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome. Neurology. 2000 Nov 28;55(10):1531-5. doi: 10.1212/wnl.55.10.1531.
- Dalakas MC, Li M, Fujii M, Jacobowitz DM. Stiff person syndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65 antibodies. Neurology. 2001 Sep 11;57(5):780-4. doi: 10.1212/wnl.57.5.780.
- Levy LM, Dalakas MC, Floeter MK. The stiff-person syndrome: an autoimmune disorder affecting neurotransmission of gamma-aminobutyric acid. Ann Intern Med. 1999 Oct 5;131(7):522-30. doi: 10.7326/0003-4819-131-7-199910050-00008.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni del sistema nervoso
- Malattie autoimmuni
- Patologia
- Malattie neuromuscolari
- Malattie del midollo spinale
- Sindrome
- Sindrome della persona rigida
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Fattori immunologici
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Rituximab
Altri numeri di identificazione dello studio
- 040287
- IND-BB: 11844, 04-N-0287
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