DOXIL per la terapia di consolidamento nel carcinoma ovarico.

Mentre la maggior parte dei soggetti con carcinoma ovarico avanzato risponderà bene al regime chemioterapico iniziale di taxolo/platino, queste risposte sono generalmente di durata limitata. Anche le donne che hanno una risposta completa definita chirurgicamente alla chemioterapia iniziale hanno un tasso di recidiva superiore al 50% nella malattia in stadio III. Una volta che il cancro ovarico si è ripresentato, è raro che la cura sia possibile, pertanto, vi è un'esigenza critica di definire nuove strategie terapeutiche nel trattamento del cancro ovarico. La chemioterapia di consolidamento è una possibile strategia. La strategia alla base della chemioterapia di consolidamento istituisce la chemioterapia di seconda linea immediatamente dopo una risposta clinica ma prima dell'evidenza di recidiva. Questa strategia ha guadagnato popolarità presso molti oncologi, grazie ai risultati del GOG 178, un ampio studio del Southwest Oncology Group e del Gynecologic Oncology Group. GOG 178 si proponeva di esplorare sia l'efficacia che la tollerabilità del paziente nel contesto del consolidamento. Inoltre, l'obiettivo dello studio GOG 178 era confrontare due diverse durate del trattamento di consolidamento utilizzando il consolidamento del tassolo in soggetti con carcinoma ovarico clinicamente NED dopo chemioterapia primaria di carbo/taxolo. I risultati di GOG178 hanno suggerito che un ciclo più lungo (12 vs. 3 cicli di paclitaxel) ha dato ai soggetti una sopravvivenza libera da progressione mediana più lunga (28 vs. 21 mesi). Questo studio è stato chiuso in anticipo a causa di una PFS statisticamente migliorata nei soggetti che ricevevano un regime di 12 mesi di paclitaxel rispetto al regime di 3 mesi. Sfortunatamente, non sapremo mai in modo definitivo se questo miglioramento della PFS si traduce in una migliore sopravvivenza per le pazienti con carcinoma ovarico. Una limitazione di questo regime è l'effetto collaterale cumulativo e talvolta irreversibile della neuropatia. Doxil è stato selezionato in questo studio di consolidamento grazie al successo documentato in un setting di seconda linea con soggetti affetti da carcinoma ovarico senza sequele negative a lungo termine come la neuropatia. Oltre al suo ruolo nel trattamento del carcinoma ovarico, la doxorubicina è indicata nel trattamento del morbo di Hodgkin e del linfoma non-Hodgkin, del carcinoma epatocellulare e gastrico, del carcinoma a piccole cellule del polmone, dei sarcomi dei tessuti molli e delle ossa, nonché del carcinoma del seno, vescica e tiroide. Sfortunatamente, la tossicità limita l'attività terapeutica della doxorubicina e può precludere un dosaggio adeguato.

La formulazione convenzionale del farmaco viene rapidamente eliminata dal flusso sanguigno e ha un volume di distribuzione molto ampio, che può contribuire alla tossicità del farmaco. Alte dosi cumulative di doxorubicina generalmente devono essere evitate a causa del potenziale di cardiotossicità, mentre le dosi individuali sono spesso limitate dalla mielosoppressione. L'alopecia tipicamente si sviluppa e persiste durante il trattamento. Nausea e vomito acuti gravi, stomatite ed esofagite sono ulteriori effetti avversi della doxorubicina che possono richiedere una riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. Una formulazione di doxorubicina con una migliore tollerabilità potrebbe aumentare il rapporto terapeutico del farmaco e quindi aumentarne l'efficacia.

L'incapsulamento liposomiale della doxorubicina può ridurre sia la somministrazione aspecifica del farmaco ai tessuti normali sia gli alti livelli plasmatici di picco del farmaco libero responsabili della sua tossicità. Allo stesso tempo, una formulazione liposomiale può fornire doxorubicina ai tumori con una migliore specificità. Doxil è una formulazione di doxorubicina in cui il farmaco è incapsulato in liposomi (liposomi Stealthâ) che sfuggono al riconoscimento e all'assorbimento istantanei da parte del sistema dei fagociti mononucleari. Di conseguenza, la formulazione ha un lungo tempo di circolazione e i liposomi possono eventualmente essere stravasi attraverso i vasi anormalmente permeabili caratteristici di molti tumori. Una volta concentrati nei tumori, i liposomi di Doxil possono fornire alti livelli di doxorubicina alle cellule maligne, senza intaccare il tessuto normale.1

Doxil è approvato dalla FDA per l'uso in soggetti con carcinoma ovarico la cui malattia è progredita o recidivata dopo chemioterapia a base di platino e in soggetti con sarcoma di Kaposi HIV. Doxil ha stabilito l'efficacia come agente singolo nel carcinoma ovarico ricorrente a seguito di tre studi clinici in aperto a braccio singolo su 176 soggetti con carcinoma ovarico metastatico. I soggetti in questi studi hanno ricevuto Doxil a 50 mg/m2 infuso nell'arco di un'ora ogni 3 o 4 settimane per 3-6 cicli o più in assenza di tossicità dose-limitante o progressione della malattia. Doxil è stato utilizzato per diversi anni come agente chemioterapico di seconda linea. Nello studio randomizzato di Fase III condotto su soggetti con carcinoma ovarico ricorrente di Gordon et al, vi è stata una riduzione del 18% del rischio di morte per i soggetti trattati con Doxil (sopravvivenza mediana 62,7 settimane) rispetto a topotecan (sopravvivenza mediana 59,7 settimane). Nei soggetti sensibili al platino (che hanno avuto una recidiva dopo più di sei mesi), la riduzione del rischio di morte è stata ancora più drastica, è stata osservata una riduzione del 30% nei soggetti che hanno ricevuto Doxil (sopravvivenza mediana 107,9 settimane) rispetto a topotecan (sopravvivenza mediana 70,1 settimane) ). In questo studio Doxil 50mg/m2 è stato somministrato ogni 28 giorni, risultando nel 23,4% dei soggetti con sindrome mano piede (HFS) di grado 3 o 4. 4 La gestione di questo effetto indesiderato includeva l'aumento dell'intervallo di dosaggio e/o la riduzione della dose del 25%. Oggi, Doxil 40mg/m2 ogni 28 giorni è comunemente usato per il trattamento del carcinoma ovarico ricorrente. Rose et al hanno riportato i risultati di una revisione retrospettiva osservando che la dose di 40 mg/m2 ogni 28 giorni riduce al minimo la tossicità senza sacrificare l'efficacia.6

L'esperienza ci ha insegnato che questa tossicità può essere ridotta al minimo con l'educazione del paziente concentrandosi sull'alterazione delle attività nel giorno precedente e nei 3-5 giorni successivi alla somministrazione del farmaco. Altri effetti collaterali come la soppressione del midollo osseo, l'alopecia, la nausea, il vomito e l'affaticamento sono minimi. Ci sono stati diversi piccoli studi che utilizzano Doxil® settimanali e bisettimanali in pazienti oncologici, tra cui cancro al seno, gastrico, pancreatico e del colon, nel tentativo di ridurre l'incidenza della sindrome mano-piede con risultati incoraggianti

Questo studio valuterà l'efficacia di Doxil in soggetti con carcinoma ovarico clinicamente NED che seguono una terapia standard a base di platino/taxano. Applicare ogni due settimane la somministrazione di Doxil 20mg/m2 poiché si prevede che ciò ridurrà al minimo l'effetto collaterale più problematico, l'HFS.