DOXIL munasarjasyövän vahvistavaan hoitoon.

Vaikka suurin osa potilaista, joilla on pitkälle edennyt munasarjasyöpä, reagoi hyvin alkuperäiseen taksoli/platina-kemoterapiahoitoon, nämä vasteet ovat yleensä kestoltaan rajallisia. Jopa naisilla, joilla on kirurgisesti määritelty täydellinen vaste alkuperäiseen kemoterapiaan, on > 50 % uusiutumisaste III vaiheen taudissa. Kun munasarjasyöpä on uusiutunut, on harvinaista, että parantuminen on mahdollista, joten on erittäin tärkeää määritellä uusia terapeuttisia strategioita munasarjasyövän hoidossa. Konsolidoiva kemoterapia on yksi mahdollinen strategia. Konsolidoivan kemoterapian taustalla oleva strategia aloittaa toisen linjan kemoterapian välittömästi kliinisen vasteen jälkeen, mutta ennen uusiutumisen näyttöä. Tämä strategia on saavuttanut suosiota monien onkologien keskuudessa, toissijaisesti Southwest Oncology Groupin ja Gynecologic Oncology Groupin suuren tutkimuksen GOG 178 -tutkimuksen tuloksista. GOG 178 päätti tutkia sekä tehoa että potilaan siedettävyyttä konsolidointiasetuksissa. Lisäksi GOG 178 -tutkimuksen tavoitteena oli verrata kahta eri pituista konsolidaatiohoitoa taksolikonsolidaatiolla kliinisesti NED-munasarjasyöpäpotilailla karbo/taksolin primaarisen kemoterapian jälkeen. GOG178:n tulokset viittasivat siihen, että pidempi hoitojakso (12 vs. 3 paklitakselisykliä) antoi koehenkilöille pidemmän etenemisvapaan eloonjäämisen mediaanin (28 vs. 21 kuukautta). Tämä tutkimus lopetettiin aikaisin, koska tilastollisesti parantunut PFS oli potilailla, jotka saivat 12 kuukauden paklitakselia 3 kuukauden hoitoon verrattuna. Valitettavasti emme koskaan saa lopullisesti tietää, johtaako tämä parantunut PFS parantava munasarjasyöpäpotilaiden eloonjäämistä. Tämän hoito-ohjelman rajoituksena on neuropatian kumulatiivinen ja joskus peruuttamaton sivuvaikutus. Doxil on valittu tähän konsolidointitutkimukseen, koska se on onnistunut dokumentoidusti toisen linjan hoidossa munasarjasyöpäpotilailla ilman pitkäaikaisia ​​negatiivisia seurauksia, kuten neuropatiaa. Antrasykliiniantibiootilla doksorubisiinilla on laaja kirjo antineoplastisia vaikutuksia ja vastaavasti laaja kliininen käyttöaste. Sen lisäksi, että doksorubisiinilla on rooli munasarjasyövän hoidossa, se on tarkoitettu Hodgkinin taudin ja non-Hodgkinin lymfooman, maksa- ja mahasyövän, keuhkojen piensolusyövän, pehmytkudos- ja luusarkooman sekä rinta, virtsarakko ja kilpirauhanen. Valitettavasti toksisuus rajoittaa doksorubisiinin terapeuttista aktiivisuutta ja voi estää riittävän annostuksen.

Lääkkeen tavanomainen formulaatio poistuu nopeasti verenkierrosta ja sen jakautumistilavuus on erittäin suuri, mikä voi myötävaikuttaa lääkkeen toksisuuteen. Suuria kumulatiivisia doksorubisiinin annoksia on yleensä vältettävä, koska se voi aiheuttaa kardiotoksisuutta, kun taas yksittäisiä annoksia rajoittaa usein myelosuppressio. Alopecia kehittyy tyypillisesti ja jatkuu koko hoidon ajan. Vaikea akuutti pahoinvointi ja oksentelu, stomatiitti ja esofagiitti ovat muita doksorubisiinin haittavaikutuksia, jotka voivat edellyttää annoksen pienentämistä tai lääkkeen käytön lopettamista. Doksorubisiiniformulaatio, jonka siedettävyys on parempi, saattaa lisätä lääkkeen terapeuttista suhdetta ja siten parantaa sen tehoa.

Doksorubisiinin liposomaalinen kapselointi voi vähentää sekä epäspesifisen lääkkeen kulkeutumista normaaleihin kudoksiin että sen toksisuudesta vastuussa olevan vapaan lääkkeen korkeita huippupitoisuuksia plasmassa. Samanaikaisesti liposomaalinen formulaatio voi kuljettaa doksorubisiinia kasvaimiin parantuneella spesifisyydellä. Doxil on doksorubisiiniformulaatio, jossa lääke on kapseloitu liposomeihin (Stealthâ-liposomeihin), joita yksitumaisen fagosyyttijärjestelmän välitön tunnistaminen ja sisäänotto ei onnistu. Tämän seurauksena formulaatiolla on pitkä kiertoaika, ja liposomit voivat lopulta tulla ekstravasoituneiksi monille kasvaimille tyypillisten epänormaalin läpäisevien suonien kautta. Kun Doxilin liposomit ovat keskittyneet kasvaimiin, ne voivat kuljettaa suuria määriä doksorubisiinia pahanlaatuisiin soluihin vaikuttamatta normaaliin kudokseen.1

FDA on hyväksynyt Doxilin käytettäväksi potilailla, joilla on munasarjasyöpä ja joiden sairaus on edennyt tai uusiutunut platinapohjaisen kemoterapian jälkeen, sekä potilailla, joilla on HIV Kaposin sarkooma. Doxil vahvisti tehonsa yksinään uusiutuvassa munasarjasyövässä kolmen avoimen, yksihaaraisen kliinisen tutkimuksen tuloksena 176 potilaalla, joilla oli metastaattinen munasarjasyöpä. Näissä tutkimuksissa koehenkilöt saivat Doxilia 50 mg/m2 infuusiona tunnin aikana 3 tai 4 viikon välein 3-6 syklin ajan tai pidempään, jos annosta rajoittavaa toksisuutta tai sairauden etenemistä ei ilmennyt. Doxilia on käytetty useiden vuosien ajan toisen rivin kemoterapiana. Gordon et al.:n satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa toistuvaa munasarjasyöpää sairastavilla henkilöillä kuolinriski pieneni 18 % Doxililla hoidetuilla potilailla (mediaani eloonjäämisaika 62,7 viikkoa) verrattuna topotekaaniin (mediaani eloonjäämisaika 59,7 viikkoa). Platinaherkillä koehenkilöillä (jotka uusiutuivat yli kuuden kuukauden kuluttua) kuolinriskin pieneneminen oli vieläkin dramaattisempaa, Doxilia saaneilla potilailla havaittiin 30 %:n lasku (mediaanieloonjäämisaika 107,9 viikkoa) verrattuna topotekaaniin (mediaanieloonjäämisaika 70,1 viikkoa). ). Tässä tutkimuksessa Doxilia 50 mg/m2 annettiin 28 päivän välein, jolloin 23,4 %:lla potilaista oli asteen 3 tai 4 hand foot syndrooma (HFS). 4 Tämän sivuvaikutuksen hoitoon sisältyi annosvälin pidentäminen ja/tai annoksen pienentäminen 25 %:lla. Nykyään Doxilia 40 mg/m2 28 päivän välein käytetään yleisesti toistuvan munasarjasyövän hoitoon. Rose ym. raportoivat tuloksistaan ​​retrospektiivisestä katsauksesta, jossa todettiin, että 40 mg/m2 annos 28 päivän välein minimoi toksisuuden tehosta tinkimättä.

Kokemus on opettanut meille, että tämä myrkyllisyys voidaan minimoida potilaskoulutuksella, jossa keskitytään toimintojen muutoksiin lääkkeen antamista edeltävänä päivänä ja 3-5 päivää sen jälkeen. Muut sivuvaikutukset, kuten luuytimen suppressio, hiustenlähtö, pahoinvointi, oksentelu ja väsymys, ovat minimaalisia. On tehty useita pieniä kokeita, joissa on käytetty viikoittain ja kahdesti viikossa Doxilia® syöpäpotilailla, mukaan lukien rinta-, maha-, haima- ja paksusuolensyöpä, tarkoituksena vähentää käden jalkojen oireyhtymän ilmaantuvuutta rohkaisevin tuloksin.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan Doxilin tehoa kliinisesti NED-munasarjasyöpäpotilailla tavanomaisen platina/taksaanipohjaisen hoidon jälkeen. Doxil 20 mg/m2 annostelu kahden viikon välein, koska sen odotetaan minimoivan ongelmallisimman sivuvaikutuksen, HFS:n.