DOXIL for konsolideringsterapi ved eggstokkreft.

Mens flertallet av pasientene med avansert eggstokkreft vil respondere godt på det innledende kjemoterapiregimet med taxol/platina, er disse responsene vanligvis av begrenset varighet. Selv kvinner som har en kirurgisk definert fullstendig respons på initial kjemoterapi har >50 % tilbakefallsrate i stadium III sykdom. Når eggstokkreft har kommet tilbake er det sjelden at kur er mulig, derfor er det et kritisk behov for å definere nye terapeutiske strategier i behandlingen av eggstokkreft. Konsolideringskjemoterapi er en mulig strategi. Strategien bak konsolideringskjemoterapi institutter andrelinjekjemoterapi umiddelbart etter en klinisk respons, men før bevis på tilbakefall. Denne strategien har vunnet popularitet hos mange onkologer, sekundært til resultatene av GOG 178, en stor studie utført av Southwest Oncology Group og Gynecologic Oncology Group. GOG 178 hadde som mål å utforske både effekt og pasienttoleranse i konsolideringsinnstillingen. Videre var målet med GOG 178-studien å sammenligne to forskjellige varigheter av konsolideringsbehandling ved bruk av taxol-konsolidering i klinisk NED eggstokkreftindivider etter primær kjemoterapi av karbo/taxol. Resultatene av GOG178 antydet at et lengre forløp (12 vs. 3 sykluser med paklitaksel) ga forsøkspersonene en lengre median progresjonsfri overlevelse (28 vs. 21 måneder). Denne studien ble avsluttet tidlig på grunn av en statistisk forbedret PFS hos personer som fikk 12 måneders kur med paklitaksel versus 3 måneders kur. Dessverre vil vi aldri definitivt finne ut om denne forbedrede PFS oversettes til forbedret overlevelse for eggstokkreftpasienter. En begrensning av dette regimet er den kumulative og noen ganger irreversible bivirkningen av nevropati. Doxil har blitt valgt i denne konsolideringsstudien på grunn av dokumentert suksess i andrelinjebehandling med forsøkspersoner med eggstokkreft uten langvarige negative følgetilstander som nevropati. Antracyklinantibiotikumet doksorubicin har et bredt spekter av antineoplastisk virkning og en tilsvarende utbredt grad av klinisk bruk. I tillegg til sin rolle i behandlingen av eggstokkreft, er doksorubicin indisert i behandlingen av Hodgkins sykdom og non-Hodgkins lymfom, hepatocellulært og gastrisk karsinom, småcellet lungekreft, bløtvevs- og bensarkomer, samt kreft av brystet, blæren og skjoldbruskkjertelen. Dessverre begrenser toksisitet den terapeutiske aktiviteten til doksorubicin og kan utelukke adekvat dosering.

Den konvensjonelle formuleringen av legemidlet fjernes raskt fra blodet og har et veldig stort distribusjonsvolum, noe som kan bidra til legemidlets toksisitet. Høye kumulative doser av doksorubicin må generelt unngås på grunn av potensialet for kardiotoksisitet, mens individuelle doser ofte begrenses av myelosuppresjon. Alopecia utvikler seg vanligvis og vedvarer gjennom hele behandlingen. Alvorlig akutt kvalme og oppkast, stomatitt og øsofagitt er ytterligere bivirkninger av doksorubicin som kan nødvendiggjøre dosereduksjon eller seponering av legemidlet. En doksorubicin-formulering med forbedret tolerabilitet kan øke legemidlets terapeutiske forhold og dermed øke dets effektivitet.

Liposomal innkapsling av doksorubicin kan redusere både den uspesifikke medikamentleveringen til normalt vev, så vel som de høye maksimale plasmanivåene av fritt medikament som er ansvarlig for toksisiteten. Samtidig kan en liposomal formulering levere doksorubicin til svulster med forbedret spesifisitet. Doxil er en doksorubicinformulering der stoffet er innkapslet i liposomer (Stealthâ-liposomer) som unnslipper øyeblikkelig gjenkjennelse og opptak av det mononukleære fagocyttsystemet. Som et resultat har formuleringen lang sirkulasjonstid, og liposomene kan til slutt bli ekstravasert gjennom de unormalt permeable karene som er karakteristiske for mange svulster. Når de først er konsentrert i svulster, kan liposomene til Doxil levere høye nivåer av doksorubicin til ondartede celler, uten å påvirke normalt vev.1

Doxil er godkjent av FDA for bruk hos personer med eggstokkreft hvis sykdom har progrediert eller gjentatt etter platinabasert kjemoterapi og hos personer med HIV Kaposis sarkom. Doxil etablerte effekt som enkeltmiddel ved tilbakevendende eggstokkreft som et resultat av tre åpne, enarmede kliniske studier av 176 personer med metastatisk eggstokkreft. Personer i disse studiene fikk Doxil i en dose på 50 mg/m2 infundert over én time hver 3. eller 4. uke i 3-6 sykluser eller lenger i fravær av dosebegrensende toksisitet eller progresjon av sykdom. Doxil har vært brukt i flere år som et 2. linje kjemoterapimiddel. I den randomiserte fase III-studien av personer med tilbakevendende eggstokkreft av Gordon et al, var det en 18 % reduksjon i risikoen for død for personer behandlet med Doxil (median overlevelse 62,7 uker) sammenlignet med topotecan (median overlevelse 59,7 uker). Hos platinasensitive personer (som gjentok seg etter mer enn seks måneder), var reduksjonen i risiko for død enda mer dramatisk, en 30 % reduksjon ble notert hos forsøkspersonene som fikk Doxil (median overlevelse 107,9 uker) versus topotecan (median overlevelse 70,1 uker) ). I denne studien ble Doxil 50 mg/m2 administrert hver 28. dag, noe som resulterte i 23,4 % av forsøkspersonene med grad 3 eller 4 håndfotsyndrom (HFS). 4 Behandling av denne bivirkningen inkluderte å øke doseringsintervallet og/eller redusere dosen med 25 %. I dag brukes Doxil 40 mg/m2 hver 28. dag ofte til behandling av tilbakevendende eggstokkreft. Rose et al rapporterte resultatene sine fra en retrospektiv gjennomgang som la merke til at dosen på 40 mg/m2 hver 28. dag minimerer toksisitet uten å ofre effekten.6

Erfaring har lært oss at denne toksisiteten kan minimeres med pasientopplæring som fokuserer på endring av aktiviteter dagen før og 3-5 dager etter legemiddeladministrasjon. Andre bivirkninger som benmargsundertrykkelse, alopecia, kvalme, oppkast og tretthet er minimale. Det har vært flere små forsøk med ukentlig og annenhver uke Doxil® hos kreftpasienter, inkludert bryst-, mage-, bukspyttkjertel- og tykktarmskreft, i et forsøk på å redusere forekomsten av håndfotsyndrom med oppmuntrende resultater

Denne studien vil evaluere effektiviteten av Doxil hos pasienter med klinisk NED eggstokkreft etter standard platina/taxanbasert terapi. Påføring av Doxil 20mg/m2 annenhver uke da dette forventes å minimere den mest problematiske bivirkningen, HFS.