DOXIL för konsolideringsterapi vid äggstockscancer.

Medan majoriteten av patienter med avancerad äggstockscancer kommer att svara bra på den initiala kemoterapiregimen med taxol/platina, är dessa svar i allmänhet av begränsad varaktighet. Även kvinnor som har ett kirurgiskt definierat fullständigt svar på initial kemoterapi har >50 % återfallsfrekvens i sjukdom i stadium III. När äggstockscancer väl har återkommit är det sällsynt att botemedel är möjligt, därför finns det ett kritiskt behov av att definiera nya terapeutiska strategier för behandling av äggstockscancer. Konsolideringskemoterapi är en möjlig strategi. Strategin bakom konsolidering av kemoterapi inrättar andra linjens kemoterapi omedelbart efter ett kliniskt svar men innan bevis på återfall. Denna strategi har vunnit popularitet hos många onkologer, sekundärt till resultaten av GOG 178, en stor studie av Southwest Oncology Group och Gynecologic Oncology Group. GOG 178 hade som mål att utforska både effektivitet och patienttolerabilitet i konsolideringsmiljön. Dessutom var syftet med GOG 178-studien att jämföra två olika durationer av konsolideringsbehandling med taxolkonsolidering hos patienter med klinisk NED äggstockscancer efter primär kemoterapi av karbo/taxol. Resultaten av GOG178 antydde att en längre kur (12 vs. 3 cykler av paklitaxel) gav försökspersonerna en längre medianprogressionsfri överlevnad (28 vs. 21 månader). Denna studie avslutades tidigt på grund av en statistiskt förbättrad PFS hos patienter som fick 12-månadersbehandling med paklitaxel jämfört med 3-månaderskuren. Tyvärr kommer vi aldrig definitivt att lära oss om denna förbättrade PFS leder till förbättrad överlevnad för äggstockscancerpatienter. En begränsning av denna kur är den kumulativa och ibland irreversibla biverkningen av neuropati. Doxil har valts ut i denna konsolideringsstudie på grund av dokumenterad framgång i andra linjen med patienter med äggstockscancer utan långvariga negativa följdsjukdomar såsom neuropati. Antracyklinantibiotikumet doxorubicin har ett brett spektrum av antineoplastisk verkan och en motsvarande utbredd grad av klinisk användning. Utöver sin roll i behandlingen av äggstockscancer, är doxorubicin indicerat för behandling av Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom, hepatocellulärt och gastriskt karcinom, småcellig cancer i lungan, mjukdels- och skelettsarkom, samt cancer av bröstet, urinblåsan och sköldkörteln. Tyvärr begränsar toxicitet den terapeutiska aktiviteten av doxorubicin och kan utesluta adekvat dosering.

Den konventionella formuleringen av läkemedlet avlägsnas snabbt från blodomloppet och har en mycket stor distributionsvolym, vilket kan bidra till läkemedlets toxicitet. Höga kumulativa doser av doxorubicin måste i allmänhet undvikas på grund av risken för kardiotoxicitet, medan individuella doser ofta begränsas av myelosuppression. Alopeci utvecklas vanligtvis och kvarstår under hela behandlingen. Allvarligt akut illamående och kräkningar, stomatit och esofagit är ytterligare biverkningar av doxorubicin som kan kräva dosreduktion eller utsättning av läkemedlet. En doxorubicinformulering med förbättrad tolerabilitet kan öka läkemedlets terapeutiska förhållande och därmed förbättra dess effektivitet.

Liposomal inkapsling av doxorubicin kan minska både den ospecifika läkemedelstillförseln till normala vävnader såväl som de höga toppplasmanivåerna av fritt läkemedel som är ansvariga för dess toxicitet. Samtidigt kan en liposomal formulering leverera doxorubicin till tumörer med förbättrad specificitet. Doxil är en doxorubicinformulering där läkemedlet är inkapslat i liposomer (Stealthâ-liposomer) som undkommer omedelbar igenkänning och upptag av det mononukleära fagocytsystemet. Som ett resultat har formuleringen en lång cirkulationstid och liposomerna kan så småningom extravaseras genom de onormalt permeabla kärlen som är karakteristiska för många tumörer. När de väl är koncentrerade i tumörer kan doxils liposomer leverera höga nivåer av doxorubicin till maligna celler utan att påverka normal vävnad.1

Doxil är godkänt av FDA för användning hos patienter med äggstockscancer vars sjukdom har fortskridit eller återkommit efter platinabaserad kemoterapi och till patienter med HIV Kaposis sarkom. Doxil etablerade effekt som ett enda medel vid återkommande äggstockscancer som ett resultat av tre öppna, enarmade kliniska studier av 176 försökspersoner med metastaserad äggstockscancer. Försökspersoner i dessa studier fick Doxil i dosen 50 mg/m2 infunderat under en timme var 3:e eller 4:e vecka under 3-6 cykler eller längre i frånvaro av dosbegränsande toxicitet eller progression av sjukdom. Doxil har använts i flera år som ett 2nd line kemoterapimedel. I den randomiserade fas III-studien av försökspersoner med återkommande äggstockscancer av Gordon et al., fanns en 18 % minskning av risken för dödsfall för försökspersoner som behandlades med Doxil (medianöverlevnad 62,7 veckor) jämfört med topotekan (medianöverlevnad 59,7 veckor). Hos platinakänsliga försökspersoner (som återkom efter mer än sex månader) var minskningen av risken för död ännu mer dramatisk, en minskning med 30 % noterades hos de försökspersoner som fick Doxil (medianöverlevnad 107,9 veckor) jämfört med topotekan (medianöverlevnad 70,1 veckor) ). I denna studie administrerades Doxil 50 mg/m2 var 28:e dag, vilket resulterade i att 23,4 % av försökspersonerna hade grad 3 eller 4 handfotssyndrom (HFS). 4 Hantering av denna biverkning innefattade att öka dosintervallet och/eller minska dosen med 25 %. Idag används Doxil 40 mg/m2 var 28:e dag för behandling av återkommande äggstockscancer. Rose et al rapporterade sina resultat från en retrospektiv granskning som noterade att dosen på 40 mg/m2 var 28:e dag minimerar toxiciteten utan att offra effekten.6

Erfarenheten har lärt oss att denna toxicitet kan minimeras med patientutbildning som fokuserar på förändringar av aktiviteter under dagen före och 3-5 dagar efter läkemedelsadministrering. Andra biverkningar som benmärgsdämpning, alopeci, illamående, kräkningar och trötthet är minimala. Det har gjorts flera små försök med Doxil® varje vecka och varannan vecka på cancerpatienter, inklusive bröst-, mag-, bukspottkörtel- och tjocktarmscancer, i ett försök att minska förekomsten av handfotssyndrom med uppmuntrande resultat

Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten av Doxil hos patienter med klinisk NED äggstockscancer efter standard platina/taxanbaserad behandling. Applicering av Doxil 20 mg/m2 varannan vecka eftersom detta förväntas minimera den mest problematiska biverkningen, HFS.