DOXIL w terapii konsolidacyjnej w raku jajnika.

Podczas gdy większość pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika dobrze zareaguje na początkowy schemat chemioterapii złożony z taksolu/platyny, reakcje te mają na ogół ograniczony czas trwania. Nawet kobiety, które mają chirurgicznie zdefiniowaną całkowitą odpowiedź na początkową chemioterapię, mają > 50% odsetek nawrotów choroby w stadium III. W przypadku nawrotu raka jajnika rzadko możliwe jest wyleczenie, dlatego istnieje krytyczna potrzeba zdefiniowania nowych strategii terapeutycznych w leczeniu raka jajnika. Chemioterapia konsolidacyjna jest jedną z możliwych strategii. Strategia stojąca za chemioterapią konsolidacyjną zakłada chemioterapię drugiego rzutu natychmiast po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej, ale przed wystąpieniem objawów nawrotu. Ta strategia zyskała popularność wśród wielu onkologów, wtórnie do wyników GOG 178, dużego badania przeprowadzonego przez Southwest Oncology Group i Gynecologic Oncology Group. GOG 178 postanowił zbadać zarówno skuteczność, jak i tolerancję przez pacjentów w warunkach konsolidacji. Ponadto celem badania GOG 178 było porównanie dwóch różnych czasów trwania leczenia konsolidacyjnego przy użyciu konsolidacji taksolem u pacjentek z klinicznie NED z rakiem jajnika po pierwotnej chemioterapii karbo/taksolem. Wyniki badania GOG178 sugerowały, że dłuższy kurs (12 vs. 3 cykle paklitakselu) dawał pacjentom dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji choroby (28 vs. 21 miesięcy). To badanie zostało zamknięte przedwcześnie ze względu na statystycznie lepszy PFS u pacjentów otrzymujących 12-miesięczny schemat paklitakselu w porównaniu z 3-miesięcznym schematem leczenia. Niestety, nigdy ostatecznie nie dowiemy się, czy ten lepszy PFS przekłada się na poprawę przeżywalności pacjentek z rakiem jajnika. Ograniczeniem tego schematu jest kumulatywny i czasami nieodwracalny efekt uboczny neuropatii. Doxil został wybrany w tym badaniu konsolidacyjnym ze względu na udokumentowane sukcesy w leczeniu drugiego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika bez długoterminowych negatywnych następstw, takich jak neuropatia. Antybiotyk antracyklinowy doksorubicyna ma szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego i odpowiednio szeroki stopień zastosowania klinicznego. Oprócz swojej roli w leczeniu raka jajnika, doksorubicyna jest wskazana w leczeniu choroby Hodgkina i chłoniaków nieziarniczych, raka wątrobowokomórkowego i żołądka, drobnokomórkowego raka płuc, mięsaków tkanek miękkich i kości, a także raka piersi, pęcherza i tarczycy. Niestety toksyczność ogranicza działanie terapeutyczne doksorubicyny i może uniemożliwić odpowiednie dawkowanie.

Konwencjonalna postać leku jest szybko usuwana z krwioobiegu i ma bardzo dużą objętość dystrybucji, co może przyczyniać się do toksyczności leku. Na ogół należy unikać dużych dawek skumulowanych doksorubicyny ze względu na potencjalne działanie kardiotoksyczne, podczas gdy pojedyncze dawki są często ograniczone przez mielosupresję. Łysienie zazwyczaj rozwija się i utrzymuje przez cały okres leczenia. Ciężkie ostre nudności i wymioty, zapalenie jamy ustnej i zapalenie przełyku to dodatkowe działania niepożądane doksorubicyny, które mogą wymagać zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Preparat doksorubicyny o lepszej tolerancji może zwiększać współczynnik terapeutyczny leku, a tym samym zwiększać jego skuteczność.

Kapsułkowanie liposomalne doksorubicyny może zmniejszać zarówno niespecyficzne dostarczanie leku do prawidłowych tkanek, jak i wysokie szczytowe stężenie w osoczu wolnego leku odpowiedzialnego za jego toksyczność. Jednocześnie preparat liposomalny może dostarczać doksorubicynę do guzów z ulepszoną specyficznością. Doxil to preparat doksorubicyny, w którym lek jest zamknięty w liposomach (liposomy Stealthâ), które wymykają się natychmiastowemu rozpoznaniu i wchłonięciu przez system jednojądrzastych fagocytów. W rezultacie preparat ma długi czas krążenia, a liposomy mogą ostatecznie zostać wynaczynione przez nienormalnie przepuszczalne naczynia charakterystyczne dla wielu nowotworów. Po skoncentrowaniu się w guzach liposomy preparatu Doxil mogą dostarczać wysokie poziomy doksorubicyny do komórek nowotworowych bez wpływu na prawidłową tkankę.1

Doxil został zatwierdzony przez FDA do stosowania u pacjentów z rakiem jajnika, u których nastąpiła progresja lub nawrót choroby po chemioterapii opartej na platynie oraz u pacjentów z mięsakiem Kaposiego HIV. Doxil ustalił skuteczność jako pojedynczy lek w leczeniu nawracającego raka jajnika w wyniku trzech otwartych badań klinicznych z jedną grupą kontrolną z udziałem 176 pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami. Uczestnicy tych badań otrzymywali Doxil w dawce 50 mg/m2 pc. we wlewie trwającym godzinę co 3 lub 4 tygodnie przez 3-6 cykli lub dłużej, przy braku toksyczności ograniczającej dawkę lub progresji choroby. Doxil jest stosowany od kilku lat jako środek chemioterapeutyczny drugiego rzutu. W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, przeprowadzonym przez Gordona i wsp., zaobserwowano 18% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentek leczonych preparatem Doxil (mediana przeżycia 62,7 tygodnia) w porównaniu z topotekanem (mediana przeżycia 59,7 tygodnia). U pacjentów wrażliwych na platynę (u których nastąpił nawrót po ponad sześciu miesiącach) zmniejszenie ryzyka zgonu było jeszcze bardziej dramatyczne, odnotowano 30% redukcję u pacjentów, którzy otrzymywali Doxil (mediana przeżycia 107,9 tygodni) w porównaniu z topotekanem (mediana przeżycia 70,1 tygodni ). W tym badaniu Doxil 50 mg/m2 podawano co 28 dni, w wyniku czego u 23,4% pacjentów wystąpił zespół ręka-stopa (HFS) stopnia 3 lub 4. 4 Postępowanie w przypadku tego działania niepożądanego obejmowało zwiększenie odstępu między kolejnymi dawkami i/lub zmniejszenie dawki o 25%. Obecnie Doxil 40 mg/m2 co 28 dni jest powszechnie stosowany w leczeniu nawracającego raka jajnika. Rose i wsp. przedstawili swoje wyniki z retrospektywnego przeglądu, w którym zauważyli, że dawka 40 mg/m2 co 28 dni minimalizuje toksyczność bez utraty skuteczności.6

Doświadczenie nauczyło nas, że toksyczność tę można zminimalizować poprzez edukację pacjentów skupiającą się na zmianie aktywności w dniu poprzedzającym i 3-5 dni po podaniu leku. Inne działania niepożądane, takie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, łysienie, nudności, wymioty i zmęczenie są minimalne. Przeprowadzono kilka małych badań z użyciem cotygodniowego i dwutygodniowego preparatu Doxil® u pacjentów z rakiem, w tym z rakiem piersi, żołądka, trzustki i okrężnicy, w celu zmniejszenia częstości występowania zespołu ręka-stopa z zachęcającymi wynikami

W badaniu tym zostanie oceniona skuteczność preparatu Doxil u pacjentek z rakiem jajnika z klinicznie NED po standardowej terapii opartej na platynie/taksanie. Stosowanie co dwa tygodnie dawki Doxil 20 mg/m2, ponieważ oczekuje się, że zmniejszy to najbardziej problematyczny efekt uboczny, HFS.