Lo spironolattone è sicuro ed efficace nel trattamento delle malattie cardiovascolari nell'insufficienza renale cronica lieve?

Le malattie cardiovascolari portano alla morte di oltre la metà dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), ma le cause di questa "vasculopatia" rimangono sconosciute. L'aldosterone è presente nella circolazione dei pazienti con insufficienza renale ad alti livelli ed è noto per esercitare effetti dannosi sul miocardio, sulla vascolarizzazione e sul sistema nervoso autonomo. I pazienti saranno randomizzati per determinare l'effetto del trattamento cronico con un inibitore del recettore dell'aldosterone sulla massa ventricolare sinistra, sulla funzione diastolica, sulla rigidità arteriosa e sulla funzione autonomica. Tutti questi endpoint sono predittori di mortalità in modo che i risultati di questo studio possano fornire informazioni di valore prognostico e fornire la base per un futuro studio sulla mortalità.

Le malattie cardiovascolari premature sono la principale causa di mortalità nella CRF e rappresentano circa il 60% dei decessi. In tutta la fascia di età, la mortalità cardiovascolare è 10 e 20 volte maggiore rispetto ai controlli, ma nei pazienti giovani il rischio relativo è estremo. I pazienti in dialisi di età inferiore ai 45 anni hanno un rischio di morte cardiovascolare oltre 100 volte superiore rispetto alla popolazione di controllo. Un aumento del rischio è presente anche nei pazienti con compromissione renale lieve, che si stima si verifichi in circa l'8% della popolazione. Pertanto, la disfunzione renale è un fattore di rischio potenzialmente importante per la malattia coronarica nella popolazione generale. Questo studio si basa sul precedente e attuale lavoro finanziato dalla BHF del dott. Townend e colleghi a Birmingham (PG97/162 e PG02/153) che ha portato a una serie di pubblicazioni nell'area delle malattie cardiovascolari nell'insufficienza renale, ma adotta un nuovo approccio che esamina il potenziale ruolo dell'aldosterone nella 'vasculopatia' renale.

Fisiopatologia delle malattie miocardiche e vascolari nell'insufficienza renale cronica:

Le principali caratteristiche patologiche del sistema cardiovascolare dei pazienti con insufficienza renale sono:

1. LVH spesso accompagnato da disfunzione sistolica e diastolica.
2. Ispessimento, irrigidimento e calcificazione della parete arteriosa (arteriosclerosi).
3. Aterosclerosi delle arterie coronariche e periferiche.

La fisiopatologia delle malattie cardiovascolari nell'insufficienza renale è poco conosciuta, ma con il declino della funzione renale si verificano una serie di anomalie che possono esercitare effetti avversi sul sistema cardiovascolare. L'ipertensione, l'anemia cronica e l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e del sistema nervoso simpatico contribuiscono allo sviluppo dell'ipertrofia e della fibrosi del miocardio. Le stesse anomalie possono anche portare a ipertrofia muscolare e fibrosi delle pareti arteriose compresa l'aorta. In combinazione con un aumento della matrice extracellulare, la perdita di fibre elastiche e una diffusa calcificazione mediale, le alterazioni della parete arteriosa portano all'"irrigidimento" arterioso. Oltre a questi cambiamenti emodinamici e strutturali avversi, il danno endoteliale, la prima manifestazione fisiologica dell'aterosclerosi, si verifica precocemente nel corso dell'insufficienza renale.

L'ipertensione, l'anemia, l'infiammazione cronica, un profilo lipidico aterogenico, il diabete e meno certamente l'iperomocisteinemia e l'anomalo metabolismo del calcio/fosfato sono possibili cause di danno endoteliale e recenti evidenze suggeriscono che a questo elenco dovrebbero ora essere aggiunti l'angiotensina II (ANG II) e l'aldosterone.

Aldosterone e malattie cardiovascolari: il ruolo fondamentale del RAAS nelle malattie cardiovascolari è evidente dai risultati di molti grandi studi sugli ACE inibitori. Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e in quelli con o ad alto rischio di malattia coronarica, gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza, lo stato funzionale e l'ospedalizzazione. Questi effetti benefici sono stati attribuiti alla prevenzione dei molteplici effetti avversi dell'ANG II. Più recentemente, si sono accumulate prove a sostegno di un ruolo importante dell'aldosterone.

L'elevazione persistente delle concentrazioni di ANG II e di aldosterone durante la terapia con ACE-inibitore è spesso definita "fuga". La secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale persiste in risposta all'ANG II (prodotta dalle conversioni enzimatiche non ACE dell'ANG I) e ad un aumento del potassio plasmatico. Il confronto degli effetti dell'aggiunta di bloccanti del recettore ANG II (ARB) e antagonisti del recettore dell'aldosterone agli ACE-inibitori negli studi sull'insufficienza cardiaca suggerisce che è la fuga dell'aldosterone che esercita i maggiori effetti fisiopatologici. Nello studio ValHeFT l'aggiunta di valsartan alla terapia con ACE inibitori non ha avuto effetti rilevabili sulla mortalità. In entrambi gli studi RALES ed EPHESUS, tuttavia, la mortalità è stata significativamente ridotta dall'aggiunta di spironolattone (RALES) o eplerenone (EPHESUS) alla terapia standard inclusi gli ACE-inibitori.

L'aldosterone è sintetizzato in numerosi tessuti e i recettori dei mineralcorticoidi sono presenti nel cervello, nel cuore, nei vasi sanguigni e nei reni. Oltre al suo ruolo fisiologico a livello renale, l'aldosterone esercita diverse azioni patologiche sul sistema cardiovascolare:

1. Disfunzione endoteliale: la somministrazione di aldosterone e sodio ai ratti determina un'infiammazione arteriosa coronarica transmurale con infiltrazione di monociti e macrofagi e l'espressione di marcatori infiammatori come COX-2, MCP-1 e VCAM-1. La somministrazione di un antagonista dell'aldosterone ha ridotto notevolmente questa risposta infiammatoria. Sebbene una risposta simile si sia verificata con l'infusione di ANG II, questa era in parte dipendente dalla sintesi di aldosterone poiché era ridotta dalla surrenalectomia ma ripristinata dall'infusione di aldosterone. In vitro, la fibrinolisi endoteliale vascolare è inibita dall'aldosterone come risultato di un aumento dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1). Nell'uomo, l'iperaldosteronismo primario è associato a disfunzione endoteliale rispetto ai controlli normali e ipertesi. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, il blocco del recettore dell'aldosterone con spironolattone determina un miglioramento significativo della vasodilatazione endoteliale dipendente e della bioattività vascolare dell'ossido nitrico.
2. Ipertrofia e fibrosi miocardiche e vascolari: l'aldosterone sembra causare lesioni miocardiche e vascolari indipendentemente dagli effetti sulla pressione arteriosa. L'infusione cronica di aldosterone e il carico di sodio hanno provocato fibrosi miocardica e ipertrofia ventricolare nei ratti. Il trattamento con antagonisti del recettore dell'aldosterone ha prevenuto la fibrosi aortica e miocardica nei modelli di ipertensione nel ratto anche in assenza di abbassamento della pressione sanguigna. Inoltre, nei ratti ipertesi a rischio di ictus trattati con aldosterone, lo spironolattone ha esercitato un potente effetto protettivo contro lo sviluppo di lesioni nefrosclerotiche e cerebrovascolari. I meccanismi d'azione dell'aldosterone possono includere la sovraregolazione dei recettori AT1, effetti diretti sulla sintesi del collagene dei fibroblasti e possibilmente una ridotta secrezione di metallo-proteinasi della matrice. Nell'uomo, le concentrazioni di aldosterone sono state correlate con la mortalità nell'insufficienza cardiaca cronica, con la gravità dell'LVH nell'insufficienza renale non diabetica e nell'ipertensione e negativamente con la compliance dell'arteria carotidea nell'ipertensione. Quando aggiunto agli ACE-inibitori, il trattamento con antagonisti del recettore dell'aldosterone riduce ulteriormente l'LVH sia nell'ipertensione che nell'insufficienza cardiaca. Il turnover del collagene miocardico (un marcatore di fibrosi) è stato significativamente ridotto dallo spironolattone nello studio RALES e la diminuzione del marcatore di questo indice era correlata al beneficio in termini di mortalità.
3. Disfunzione autonomica: come l'insufficienza cardiaca, l'insufficienza renale è caratterizzata da disfunzione autonomica manifestata da un tono simpatico a riposo elevato, controllo vagale alterato e ridotta sensibilità baroriflessa. Il significato prognostico della disfunzione autonomica non è stabilito per l'insufficienza renale, ma nell'insufficienza cardiaca cronica, il grado di disfunzione, misurato mediante tecniche come la variabilità della frequenza cardiaca, è un indicatore prognostico potente e indipendente. Questa evidenza, unita all'efficacia della terapia con beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca, suggerisce che la disfunzione autonomica può contribuire attivamente alla mortalità e alla progressione delle malattie cardiovascolari. L'aldosterone sembra aumentare il simpatico e ridurre l'influenza vagale cardiaca. L'azione del sistema nervoso simpatico è aumentata a causa della ridotta captazione di noradrenalina nel miocardio. È stata dimostrata una riduzione della sensibilità baroriflessa in risposta all'infusione di aldosterone sia negli animali che nell'uomo e nei pazienti con scompenso cardiaco si è verificato un aumento della variabilità della frequenza cardiaca in risposta all'inibizione dell'aldosterone. Abbiamo recentemente dimostrato che l'inibizione acuta del recettore dell'aldosterone determina un miglioramento dei marcatori HRV del controllo parasimpatico cardiaco in soggetti sani.
4. L'effetto del blocco del recettore dell'aldosterone con lo spironolattone è mediato dall'abbassamento della pressione arteriosa? Lo spironolattone è ormai riconosciuto come un efficace agente antiipertensivo per i pazienti con ipertensione, anche quando questo è resistente ad altri farmaci. È quindi necessario considerare se eventuali miglioramenti che si verificano in misure come la rigidità arteriosa e la massa ventricolare sinistra dopo lo spironolattone potrebbero essere semplicemente dovuti a questo effetto. Diverse linee di evidenza suggeriscono che gli effetti dell'inibizione dell'aldosterone sono indipendenti dalla pressione sanguigna. Il lavoro di Rocha et al. negli animali da esperimento ha mostrato chiaramente che l'inibizione della fibrosi miocardica e aortica, delle lesioni nefrosclerotiche e cerebrovascolari da parte dell'inibizione dell'aldosterone si verificava in assenza di variazioni della pressione sanguigna. Nell'uomo, negli studi RALES ed EPHESUS, gli effetti sulla mortalità si sono verificati in assenza di qualsiasi calo della pressione sanguigna. Nei pazienti con ipertensione controllata e nefropatia diabetica, un gruppo rilevante per il lavoro proposto in questa domanda, il trattamento con spironolattone ad alte dosi (100 mg al giorno) non ha provocato un calo della pressione arteriosa sistolica o diastolica, ma ha ridotto l'albuminuria indipendentemente dalla pressione. Infine, il professor Struthers, un'autorità nazionale sull'aldosterone e il sistema cardiovascolare, ha dimostrato che negli studi sullo spironolattone nell'insufficienza cardiaca grave e nel diabete, non si è verificato alcun calo della pressione sanguigna con lo spironolattone, suggerendo che l'azione benefica dello spironolattone sulla funzione endoteliale non era mediata da un tale effetto. (comunicazione personale). Tuttavia, non si può escludere un effetto mediato da una riduzione della pressione arteriosa. Per esaminare questa ipotesi, esamineremo la relazione tra l'entità dei cambiamenti nei punti finali e i cambiamenti nella pressione sanguigna.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone nell'insufficienza renale cronica: l'importanza del RAAS nella CRF è illustrata dall'efficacia degli ACE-inibitori nel ritardare la progressione della malattia renale diabetica e non diabetica. Il significato del danno renale mediato da ANG II è stato dimostrato dalla scoperta che il trattamento combinato con ACE-inibitori e sartani rallenta ulteriormente la progressione della malattia renale non diabetica rispetto a entrambi gli agenti da soli.

Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone sono aumentate nei modelli animali di IRC così come nei pazienti con insufficienza renale anche lieve e diverse linee di evidenza indicano un ruolo importante dell'aldosterone nel promuovere la disfunzione renale progressiva. Studi osservazionali in pazienti con iperaldosteronismo primario hanno rilevato che la prevalenza e il grado di proteinuria sono maggiori rispetto ai pazienti con ipertensione essenziale. Diversi modelli animali sperimentali sono coerenti con il concetto che l'aldosterone può mediare il danno renale. Nei pazienti con nefropatia diabetica e fuga di aldosterone nonostante la terapia con ACE-inibitore, il blocco dell'aldosterone ha ridotto significativamente la proteinuria senza alcun cambiamento della pressione arteriosa. Tuttavia, è stata prestata poca attenzione agli effetti potenzialmente benefici dell'antagonismo dell'aldosterone sul sistema cardiovascolare nell'insufficienza renale. In un singolo, piccolo studio non controllato su 13 pazienti con nefropatia diabetica in terapia con ACE inibitori, l'indice di massa ventricolare sinistra è risultato significativamente ridotto dopo 24 settimane di trattamento con spironolattone.

Ipertrofia ventricolare sinistra e rigidità arteriosa come endpoint negli studi sull'insufficienza renale cronica:

LVH: fino all'80% dei pazienti presenta LVH all'inizio della dialisi. Come con altri gruppi di pazienti, LVH è un potente predittore indipendente di mortalità nella CRF e la regressione di LVH è associata a un miglioramento della prognosi cardiaca.

Rigidità arteriosa: le grandi arterie del condotto attenuano i cambiamenti di pressione derivanti dall'eiezione ventricolare intermittente. L'irrigidimento delle arterie (perdita di compliance arteriosa) porta ad un aumento della pressione sistolica e del polso; infatti la rigidità arteriosa è il principale determinante della pressione del polso nei pazienti con CRF. È anche strettamente associato all'LVH e alla sua progressione nel tempo. Recenti studi prospettici hanno dimostrato che le misure della rigidità aortica, come la velocità dell'onda del polso aortico (PWV) e l'aumento della pressione dell'aorta centrale mediante i primi riflessi dell'onda (AIx), sono predittori indipendenti e potenti di mortalità per tutte le cause e cardiovascolare nei pazienti in dialisi. Infatti, in un recente studio prospettico, l'abbassamento del PWV aortico, principalmente mediante l'uso di un ACE-inibitore, è stato associato a una migliore sopravvivenza nei pazienti in dialisi. Questa riduzione della PWV aortica era associata a una riduzione parallela della pressione arteriosa e del polso media nei sopravvissuti. Al contrario, in coloro che sono morti per eventi cardiovascolari, anche se la pressione arteriosa media è stata abbassata nella stessa misura dei sopravvissuti; né la pressione del polso né la PWV aortica sono state significativamente modificate dall'ACE-inibizione. Questi risultati suggeriscono che la rigidità arteriosa non è semplicemente un marker di danno arterioso, ma un fattore potenzialmente reversibile che contribuisce alla mortalità.

In sintesi: l'attivazione del RAAS si verifica precocemente nel corso della malattia renale ed è probabile che sia l'angiotensina che l'aldosterone siano fattori importanti nella patogenesi della rigidità arteriosa, della LVH e della disfunzione autonomica. Gli ACE-inibitori riducono la rigidità arteriosa e l'LVH così come la progressione della disfunzione renale, ma i livelli di aldosterone circolante possono rimanere elevati e gli effetti dell'inibizione dell'aldosterone sono sconosciuti.