スピロノラクトンは安全で、軽度の慢性腎不全における心血管疾患の治療に効果的ですか?

心血管疾患は慢性腎不全（CRF）患者の半数以上の死につながりますが、この「血管障害」の原因は依然として不明です。 アルドステロンは腎不全患者の循環中に高レベルで存在し、心筋、血管系、自律神経系に悪影響を与えることが知られています。 患者は、アルドステロン受容体阻害剤による慢性治療が左心室質量、拡張機能、動脈硬化、自律神経機能に及ぼす影響を判定するために無作為に割り付けられる。 これらのエンドポイントはすべて死亡率の予測因子であるため、この研究の結果は予後価値のある情報をもたらし、将来の死亡率研究の基礎を提供する可能性があります。

若年性心血管疾患は、CRF における死亡の主な原因であり、死亡の約 60% を占めています。 年齢層全体で、心血管疾患による死亡率は対照群に比べて 10 ～ 20 倍高いですが、若い患者では相対リスクが極端に高くなります。 45 歳未満の透析患者は、対照集団に比べて心血管死のリスクが 100 倍以上あります。 軽度の腎障害のある患者にもリスクが増加しており、これは人口の約 8% に発生すると推定されています。 したがって、腎機能不全は、一般集団における冠動脈疾患の潜在的に重要な危険因子である。 この研究は、バーミンガムのタウンエンド博士らによる以前および現在の BHF 資金提供研究（PG97/162 および PG02/153）に基づいており、腎不全における心血管疾患の分野で多くの出版物が出版されていますが、腎不全における心血管疾患を調べる新しいアプローチが取られています。腎臓の「血管障害」におけるアルドステロンの潜在的な役割。

慢性腎不全における心筋および血管疾患の病態生理学:

腎不全患者の心血管系の主な病理学的特徴は次のとおりです。

1. LVH は、収縮期および拡張期の機能不全を伴うことがよくあります。
2. 動脈壁の肥厚、硬化、石灰化（動脈硬化）。
3. 冠動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症。

腎不全における心血管疾患の病態生理学はほとんど理解されていませんが、腎機能が低下すると、心血管系に悪影響を与える可能性のあるさまざまな異常が発生します。 高血圧、慢性貧血、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）および交感神経系の活性化はすべて、心筋肥大および線維症の発症に寄与します。 同じ異常が、大動脈を含む動脈壁の筋肥大や線維化を引き起こす可能性もあります。 細胞外マトリックスの増加、弾性線維の喪失、びまん性の中膜石灰化と組み合わせて、動脈壁の変化は動脈の「硬化」を引き起こします。 これらの有害な血行力学および構造変化に加えて、アテローム性動脈硬化症の最初の生理学的症状である内皮損傷が腎不全の初期段階で発生します。

高血圧、貧血、慢性炎症、アテローム生成性脂質プロファイル、糖尿病、そして、確実性は低いが高ホモシステイン血症および異常なカルシウム/リン酸代謝が内皮損傷の原因となる可能性があり、最近の証拠により、このリストにアンジオテンシン II (ANG II) とアルドステロンを追加すべきであることが示唆されています。

アルドステロンと心血管疾患: 心血管疾患における RAAS の基本的な役割は、多くの大規模な ACE 阻害剤試験の結果から明らかです。 慢性心不全患者、冠動脈疾患を患っている患者、または冠動脈疾患のリスクが高い患者において、ACE阻害剤は生存率、機能状態、入院期間を改善します。 これらの有益な効果は、ANG II の複数の悪影響の予防に起因すると考えられています。 最近では、アルドステロンの重要な役割を裏付ける証拠が蓄積されています。

ACE阻害剤治療中のANG IIおよびアルドステロン濃度の持続的な上昇は、しばしば「エスケープ」と呼ばれます。 副腎皮質からのアルドステロン分泌は、ANG II (ANG I の非 ACE 酵素変換によって生成される) および血漿カリウムの上昇に応答して持続します。 心不全の臨床試験において、ANG II 受容体拮抗薬（ARB）とアルドステロン受容体拮抗薬を ACE 阻害薬に追加した場合の効果を比較したところ、より大きな病態生理学的影響を及ぼすのはアルドステロンの逃避であることが示唆されています。 ValHeFT では、ACE 阻害剤治療にバルサルタンを追加しても、死亡率に対して検出可能な影響はありませんでした。 しかし、RALES 試験と EPHESUS 試験の両方において、ACE 阻害剤を含む標準治療にスピロノラクトン (RALES) またはエプレレノン (EPHESUS) を追加することにより、死亡率が大幅に減少しました。

アルドステロンは多くの組織で合成され、ミネラルコルチコイド受容体は腎臓だけでなく脳、心臓、血管にも存在します。 アルドステロンは、腎臓における生理学的役割に加えて、心血管系に対していくつかの病理学的作用を及ぼします。

1. 内皮機能不全：アルドステロンとナトリウムをラットに投与すると、単球とマクロファージの浸潤を伴う経壁性冠動脈炎症が生じ、COX-2、MCP-1、VCAM-1などの炎症マーカーが発現します。 アルドステロン拮抗薬の投与により、この炎症反応が著しく軽減されました。 ANG II の注入でも同様の反応が発生しましたが、副腎摘出術によって減少したがアルドステロン注入によって回復したため、これは部分的にアルドステロン合成に依存していました。 インビトロでは、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（PAI-1）の増加により、血管内皮線維素溶解がアルドステロンによって阻害されます。 ヒトでは、原発性アルドステロン症は正常および高血圧の対照と比較して内皮機能不全に関連しています。 慢性心不全患者では、スピロノラクトンによるアルドステロン受容体遮断により、内皮依存性血管拡張および血管の一酸化窒素生物活性が大幅に改善されます。
2. 心筋および血管の肥大および線維症：アルドステロンは、血圧への影響とは関係なく、心筋および血管の損傷を引き起こすようです。 慢性的なアルドステロン注入とナトリウム負荷は、ラットの心筋線維症と心室肥大を引き起こしました。 アルドステロン受容体拮抗薬による治療は、血圧が低下していない場合でも、高血圧のラットモデルにおいて大動脈および心筋線維症を予防した。 さらに、アルドステロンで治療した脳卒中を起こしやすい高血圧ラットにおいて、スピロノラクトンは腎硬化性病変および脳血管病変の発症に対して強力な保護効果を発揮しました。 アルドステロンの作用機序には、AT1 受容体のアップレギュレーション、線維芽細胞のコラーゲン合成に対する直接的な影響、およびおそらくマトリックス メタロプロテイナーゼ分泌の減少が含まれる可能性があります。 ヒトにおいて、アルドステロン濃度は、慢性心不全における死亡率と、非糖尿病性腎不全および高血圧におけるLVHの重症度と、そして高血圧における頸動脈コンプライアンスと負の相関関係がある。 ACE阻害剤に加えてアルドステロン受容体拮抗薬による治療を行うと、高血圧と心不全の両方でLVHがさらに低下します。 心筋コラーゲン代謝回転（線維化のマーカー）は、RALES 研究においてスピロノラクトンによって大幅に減少し、この指標のマーカーの低下は死亡率の利益と関連していました。
3. 自律神経機能不全：心不全と同様、腎不全は、安静時交感神経の緊張の高まり、迷走神経制御の障害、および圧反射感度の低下によって現れる自律神経機能不全を特徴とします。 腎不全における自律神経機能不全の予後的重要性は確立されていませんが、慢性心不全では、心拍数変動などの技術によって測定される機能不全の程度が、強力な独立した予後のマーカーとなります。 この証拠は、心不全におけるベータ遮断薬療法の有効性と組み合わせると、自律神経機能不全が死亡率と心血管疾患の進行に積極的に寄与する可能性があることを示唆しています。 アルドステロンは交感神経を高め、心臓迷走神経の影響を軽減すると考えられています。 心筋におけるノルアドレナリンの取り込みが減少すると、交感神経系の作用が高まります。 アルドステロン注入に反応した圧反射感度の低下は動物と人間の両方で実証されており、心不全患者ではアルドステロン阻害に反応して心拍数変動の増加が発生しました。 我々は最近、急性アルドステロン受容体阻害により、健康な被験者の心臓副交感神経制御のHRVマーカーが改善されることを示しました。
4. スピロノラクトンによるアルドステロン受容体遮断の効果は、動脈圧の低下によって媒介されるのでしょうか? スピロノラクトンは、他の薬剤に耐性がある場合でも、高血圧患者にとって効果的な降圧剤として現在認識されています。 したがって、スピロノラクトンの投与後に動脈硬化や左室質量などの測定値に実際に生じる改善が単にこの効果によるものであるかどうかを検討する必要があります。 いくつかの証拠は、アルドステロン阻害の効果が血圧に依存しないことを示唆しています。 Rochaらの研究。実験動物におけるアルドステロン阻害による心筋および大動脈の線維症、腎硬化性および脳血管病変の抑制は、血圧の変化がない場合に起こることが明確に示されました。 人間の場合、RALES と EPHESUS の研究では、血圧が低下しない場合でも死亡率への影響が生じました。 この出願で提案された研究に関連するグループである、管理された高血圧および糖尿病性腎症の患者において、高用量のスピロノラクトン治療（1日あたり100 mg）は、収縮期血圧も拡張期血圧も低下しなかったが、血液とは独立してアルブミン尿を減少させた。プレッシャー。 最後に、アルドステロンと心臓血管系の国家的権威であるストラザース教授は、重度の心不全と糖尿病に対するスピロノラクトンの試験で、スピロノラクトンによる血圧の低下は起こらなかったことを示し、内皮機能に対するスピロノラクトンの有益な作用が媒介されていないことを示唆しています。このような効果によって。 （個人的なコミュニケーション）。 それにもかかわらず、血圧の低下によって媒介される影響を排除することはできません。 この仮説を検証するために、エンドポイントの変化の大きさと血圧の変化の関係を調べます。

慢性腎不全におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系: CRFにおけるRAASの重要性は、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患の進行遅延におけるACE阻害剤の有効性によって示されています。 ANG II媒介腎障害の重要性は、ACE阻害剤とARBの併用治療が、いずれかの薬剤単独と比較して非糖尿病性腎疾患の進行をさらに遅らせるという発見によって示された。

血漿アルドステロン濃度は、CRFの動物モデルや軽度の腎障害を有する患者でも増加しており、進行性腎機能障害の促進におけるアルドステロンの主要な役割を示す一連の証拠が示されています。 原発性アルドステロン症の患者を対象とした観察研究では、本態性高血圧症の患者よりもタンパク尿の有病率と程度が高いことが判明しました。 いくつかの実験動物モデルは、アルドステロンが腎損傷を媒介できるという概念と一致しています。 糖尿病性腎症を患っており、ACE阻害剤治療にもかかわらずアルドステロンが逸脱している患者において、アルドステロンを遮断すると、血圧は変化せずにタンパク尿が大幅に減少した。 しかし、腎不全における心血管系に対するアルドステロン拮抗作用の潜在的な有益な効果については、ほとんど注目されていません。 確立されたACE阻害剤療法を受けている13人の糖尿病性腎症患者を対象とした単一の小規模な非対照研究では、スピロノラクトンによる24週間の治療後に左心室質量指数が有意に減少した。

慢性腎不全の研究におけるエンドポイントとしての左心室肥大と動脈硬化：

LVH: 透析開始時に最大 80% の患者が LVH を患っています。 他の患者グループと同様に、LVH は CRF における死亡率の強力な独立した予測因子であり、LVH の退縮は心臓転帰の改善と関連しています。

動脈硬化: 大きな導管動脈は、断続的な心室駆出によって生じる圧力の変化を緩衝します。 動脈の硬化（動脈コンプライアンスの喪失）は、収縮期圧と脈圧の増加につながります。実際、動脈硬化は CRF 患者の脈圧の主な決定要因です。 また、LVH およびその時間の経過に伴う進行とも密接に関連しています。 最近の前向き研究では、大動脈脈波伝播速度 (PWV) や初期波反射 (AIx) による中央大動脈圧の増加などの大動脈硬化の測定値が、患者の全死因および心血管死亡率の独立した強力な予測因子であることが実証されています。透析。 実際、最近の前向き研究では、主にACE阻害剤の使用による大動脈PWVの低下は、透析患者の生存期間の改善と関連していた。 この大動脈 PWV の低下は、生存者の平均動脈圧と脈圧の並行した低下と関連していました。 対照的に、心血管疾患で死亡した患者では、平均動脈圧は生存者と同程度まで低下していましたが、生存者と比べて平均動脈圧は低下していました。脈圧も大動脈PWVもACE阻害によって有意に変化しなかった。 これらの発見は、動脈硬化が単に動脈損傷のマーカーではなく、死亡に寄与する潜在的に可逆的な要因であることを示唆しています。

要約：RAAS の活性化は腎疾患の初期段階で起こり、アンジオテンシンとアルドステロンの両方が動脈硬化、LVH、自律神経機能不全の発症における重要な因子である可能性があります。 ACE阻害剤は動脈硬化とLVH、および腎機能障害の進行を軽減しますが、循環アルドステロンレベルが高いままである可​​能性があり、アルドステロン阻害の効果は不明です。