Onko spironolaktoni turvallista ja tehokasta sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa lievässä kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa?

Sydän- ja verisuonisairaudet johtavat yli puoleen kroonista munuaisten vajaatoimintaa (CRF) sairastavista potilaista kuolemaan, mutta tämän "vaskulopatian" syitä ei tunneta. Aldosteronia on runsaasti munuaisten vajaatoimintapotilaiden verenkierrossa, ja sen tiedetään vaikuttavan haitallisesti sydänlihakseen, verisuoniin ja autonomiseen hermostoon. Potilaat satunnaistetaan määrittämään kroonisen aldosteronireseptorin estäjähoidon vaikutus vasemman kammion massaan, diastoliseen toimintaan, valtimon jäykkyyteen ja autonomiseen toimintaan. Kaikki nämä päätepisteet ennustavat kuolleisuutta, joten tämän tutkimuksen tulokset voivat tuottaa ennustearvoa olevaa tietoa ja muodostaa perustan tulevalle kuolleisuustutkimukselle.

Ennenaikainen sydän- ja verisuonisairaus on suurin CRF-kuolleisuuden syy, ja se muodostaa noin 60 % kuolemista. Ikähaaroissa sydän- ja verisuoniperäinen kuolleisuus on 10 ja 20 kertaa suurempi kuin verrokkeilla, mutta nuorilla potilailla suhteellinen riski on äärimmäinen. Alle 45-vuotiailla dialyysipotilailla on yli 100 kertaa suurempi sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riski kuin vertailuryhmässä. Suurentunut riski on myös potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta, jota on arvioitu esiintyvän noin 8 %:lla väestöstä. Siten munuaisten toimintahäiriö on potentiaalisesti tärkeä riskitekijä sepelvaltimotaudille yleisväestössä. Tämä tutkimus perustuu aiempaan ja nykyiseen BHF:n rahoittamaan tohtori Townendin ja kollegoiden Birminghamissa tekemiin töihin (PG97/162 ja PG02/153), joka on johtanut useisiin julkaisuihin sydän- ja verisuonitautien alalla munuaisten vajaatoiminnassa, mutta siinä tarkastellaan uutta lähestymistapaa aldosteronin mahdollinen rooli munuaisten "vaskulopatiassa".

Sydän- ja verisuonisairauksien patofysiologia kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa:

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonijärjestelmän tärkeimmät patologiset piirteet ovat:

1. LVH:hen liittyy usein systolinen ja diastolinen toimintahäiriö.
2. Valtimon seinämän paksuuntuminen, jäykistyminen ja kalkkeutuminen (arterioskleroosi).
3. Sepelvaltimon ja ääreisvaltimon ateroskleroosi.

Sydän- ja verisuonitautien patofysiologia munuaisten vajaatoiminnassa on huonosti ymmärretty, mutta kun munuaisten toiminta heikkenee, esiintyy erilaisia ​​poikkeavuuksia, joilla voi olla haitallisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään. Hypertensio, krooninen anemia ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) ja sympaattisen hermoston aktivaatio vaikuttavat kaikki sydänlihaksen hypertrofian ja fibroosin kehittymiseen. Samat poikkeavuudet voivat myös johtaa lihasten hypertrofiaan ja valtimon seinämien fibroosiin, mukaan lukien aortta. Yhdessä solunulkoisen matriisin lisääntymisen, elastisten kuitujen häviämisen ja diffuusin mediaalisen kalkkeutumisen kanssa valtimon seinämän muutokset johtavat valtimon "jäykistymiseen". Näiden haitallisten hemodynaamisten ja rakenteellisten muutosten lisäksi endoteelivaurio, ateroskleroosin ensimmäinen fysiologinen ilmentymä, ilmenee munuaisten vajaatoiminnan varhaisessa vaiheessa.

Hypertensio, anemia, krooninen tulehdus, aterogeeninen lipidiprofiili, diabetes ja epävarmasti hyperhomokysteinemia ja epänormaali kalsium/fosfaattiaineenvaihdunta ovat mahdollisia endoteelivaurion syitä, ja viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että tähän luetteloon pitäisi nyt lisätä angiotensiini II (ANG II) ja aldosteroni.

Aldosteroni ja sydän- ja verisuonisairaudet: RAAS:n perustavanlaatuinen rooli sydän- ja verisuonitaudeissa käy ilmi monien suurten ACE-estäjätutkimusten tuloksista. ACE:n estäjät parantavat eloonjäämistä, toimintakykyä ja sairaalahoitoa potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta ja joilla on suuri sepelvaltimotauti. Nämä hyödylliset vaikutukset on katsottu ANG II:n monien haitallisten vaikutusten ehkäisemiseksi. Viime aikoina on kertynyt todisteita aldosteronin tärkeästä roolista.

ANG II:n ja aldosteronipitoisuuksien jatkuvaa nousua ACE:n estäjähoidon aikana kutsutaan usein "pakoon". Aldosteronin eritys lisämunuaiskuoresta jatkuu vasteena ANG II:lle (jota tuotetaan ANG I:n ei-ACE:n entsymaattisten konversioiden seurauksena) ja plasman kaliumpitoisuuden nousulle. ANG II -reseptorin salpaajien (ARB) ja aldosteronireseptoriantagonistien lisäämisen vaikutusten vertailu ACE:n estäjiin sydämen vajaatoimintatutkimuksissa viittaa siihen, että aldosteronin pakeneminen aiheuttaa suuremmat patofysiologiset vaikutukset. ValHeFT-tutkimuksessa valsartaanin lisäämisellä ACE:n estäjähoitoon ei ollut havaittavissa olevaa vaikutusta kuolleisuuteen. Sekä RALES- että EPHESUS-tutkimuksissa kuolleisuus kuitenkin väheni merkittävästi, kun spironolaktonia (RALES) tai eplerenonia (EPHESUS) lisättiin tavanomaiseen hoitoon, mukaan lukien ACE:n estäjät.

Aldosteronia syntetisoidaan useissa kudoksissa ja mineralokortikoidireseptoreita on aivoissa, sydämessä ja verisuonissa sekä munuaisissa. Munuaisissa olevan fysiologisen roolinsa lisäksi aldosteronilla on useita patologisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään:

1. Endoteelin toimintahäiriö: Aldosteronin ja natriumin antaminen rotille johtaa transmuraaliseen sepelvaltimotulehdukseen, johon liittyy monosyyttien ja makrofagien infiltraatiota ja tulehdusmerkkiaineiden, kuten COX-2, MCP-1 ja VCAM-1, ilmentymistä. Aldosteroniantagonistin antaminen vähensi merkittävästi tätä tulehdusvastetta. Vaikka samanlainen vaste tapahtui ANG II:n infuusiolla, tämä oli osittain riippuvainen aldosteronisynteesistä, koska se vähentyi lisämunuaisen poiston avulla, mutta palautui aldosteroni-infuusiolla. In vitro aldosteroni estää verisuonten endoteelin fibrinolyysiä plasminogeeniaktivaattorin estäjän (PAI-1) lisääntymisen seurauksena. Ihmisillä primaarinen hyperaldosteronismi liittyy endoteelin toimintahäiriöön verrattuna normaaleihin ja hypertensiivisiin kontrolleihin. Kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aldosteronireseptorin salpaus spironolaktonilla parantaa merkittävästi endoteelista riippuvaa vasodilataatiota ja verisuonten typpioksidin bioaktiivisuutta.
2. Sydänlihaksen ja verisuonten hypertrofia ja fibroosi: Aldosteroni näyttää aiheuttavan sydän- ja verisuonivaurioita riippumatta vaikutuksista verenpaineeseen. Krooninen aldosteroni-infuusio ja natriumkuormitus johtivat sydänlihaksen fibroosiin ja kammioiden hypertrofiaan rotilla. Hoito aldosteronireseptorin antagonisteilla esti aortan ja sydänlihaksen fibroosin verenpaineen rottamalleissa jopa ilman verenpaineen alentamista. Lisäksi aldosteronilla hoidetuissa aivohalvausalttiissa hypertensiivisissä rotissa spironolaktonilla oli voimakas suojaava vaikutus nefroskleroottisten ja aivoverisuonivaurioiden kehittymistä vastaan. Aldosteronin vaikutusmekanismeihin voi kuulua AT1-reseptorien lisääntyminen, suorat vaikutukset fibroblastien kollageenisynteesiin ja mahdollisesti vähentynyt matriksin metalloproteinaasin eritys. Ihmisillä aldosteronipitoisuudet on korreloitu kuolleisuuteen krooniseen sydämen vajaatoimintaan, LVH:n vaikeusasteeseen ei-diabeettisessa munuaisten vajaatoiminnassa ja verenpainetaudissa ja negatiivisesti kaulavaltimomyöntyvyyteen verenpainetaudissa. Kun hoito aldosteronireseptorin antagonisteilla lisätään ACE:n estäjiin, se vähentää LVH:ta entisestään sekä verenpainetaudissa että sydämen vajaatoiminnassa. Spironolaktoni vähensi merkittävästi sydänlihaksen kollageenin vaihtuvuutta (fibroosin merkkiaine) RALES-tutkimuksessa, ja tämän indeksin markkerin lasku liittyi kuolleisuushyötyyn.
3. Autonominen toimintahäiriö: Kuten sydämen vajaatoiminnalle, munuaisten vajaatoiminnalle on ominaista autonominen toimintahäiriö, joka ilmenee korkeana sympaattisena lepoäänenä, heikentyneenä emättimen hallinnassa ja alentuneessa barorefleksiherkkyydessä. Autonomisen toimintahäiriön prognostista merkitystä ei ole vahvistettu munuaisten vajaatoiminnalle, mutta kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa toimintahäiriön aste, mitattuna esimerkiksi sykevaihtelulla, on voimakas ja itsenäinen ennusteen merkki. Tämä näyttö yhdistettynä beetasalpaajahoidon tehokkuuteen sydämen vajaatoiminnassa viittaa siihen, että autonominen toimintahäiriö voi aktiivisesti edistää kuolleisuutta ja sydän- ja verisuonitautien etenemistä. Aldosteroni näyttää lisäävän sympaattista ja vähentävän sydämen vagaalista vaikutusta. Sympaattisen hermoston toiminta lisääntyy, koska noradrenaliinin otto sydänlihakseen vähenee. Aldosteroni-infuusion aiheuttaman barorefleksiherkkyyden on osoitettu vähenevän sekä eläimillä että ihmisillä, ja sydämen vajaatoimintapotilailla sykkeen vaihtelu lisääntyi vasteena aldosteronin estoon. Olemme äskettäin osoittaneet, että akuutti aldosteronireseptorin esto parantaa sydämen parasympaattisen kontrollin HRV-markkereita terveillä koehenkilöillä.
4. Välittyykö aldosteronireseptorin salpaus spironolaktonilla valtimopaineen alenemisesta? Spironolaktoni on nyt tunnustettu tehokkaaksi verenpainetta alentavaksi lääkkeeksi potilailla, joilla on korkea verenpaine, vaikka tämä olisi resistentti muille lääkkeille. Siksi on tarpeen harkita, voivatko spironolaktonin jälkeen tapahtuvat parannukset sellaisissa mittauksissa kuin valtimoiden jäykkyydessä ja LV-massassa johtua yksinkertaisesti tästä vaikutuksesta. Useat todisteet viittaavat siihen, että aldosteronin eston vaikutukset ovat riippumattomia verenpaineesta. Rochan et al. koe-eläimissä osoittivat selvästi, että sydänlihas- ja aorttafibroosin, nefroskleroottisten ja aivoverisuonivaurioiden esto aldosteroni-inhibitiolla tapahtui ilman verenpaineen muutoksia. Ihmisillä RALES- ja EPHESUS-tutkimuksissa kuolleisuusvaikutukset ilmenivät ilman verenpaineen laskua. Potilailla, joilla oli hallinnassa oleva verenpainetauti ja diabeettinen nefropatia, tässä hakemuksessa ehdotetun työn kannalta merkityksellinen ryhmä, suuriannoksinen spironolaktonihoito (100 mg päivässä) ei johtanut systolisen tai diastolisen verenpaineen laskuun, mutta vähensi albuminuriaa verestä riippumatta. paine. Lopuksi, professori Struthers, kansallinen aldosteronin ja sydän- ja verisuonijärjestelmän viranomainen, on osoittanut, että spironolaktonin tutkimuksissa vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa ja diabeteksessa spironolaktonin kanssa ei tapahtunut verenpaineen laskua, mikä viittaa siihen, että spironolaktonin suotuisa vaikutus endoteelin toimintaan ei välitetty. sellaisella vaikutuksella. (henkilökohtainen viestintä). Verenpaineen laskun välittämää vaikutusta ei kuitenkaan voida sulkea pois. Tämän hypoteesin tutkimiseksi tutkimme päätepisteiden muutosten suuruuden ja verenpaineen muutosten välistä suhdetta.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa: RAAS:n merkitystä CRF:ssä kuvaa ACE:n estäjien tehokkuus diabeettisen ja ei-diabeettisen munuaissairauden etenemisen hidastamisessa. ANG II -välitteisen munuaisvaurion merkityksen osoitti havainto, että yhdistetty hoito ACE:n estäjillä ja ARB-lääkkeillä hidastaa entisestään ei-diabeettisen munuaissairauden etenemistä verrattuna jompaankumpaan aineeseen yksinään.

Plasman aldosteronipitoisuudet ovat lisääntyneet CRF:n eläinmalleissa sekä potilailla, joilla on jopa lievä munuaisten vajaatoiminta, ja useat todisteet viittaavat aldosteronin suureen rooliin etenevän munuaisten vajaatoiminnan edistämisessä. Primaarista hyperaldosteronismia sairastavilla potilailla tehdyt havainnointitutkimukset havaitsivat proteinurian esiintyvyyden ja asteen olevan suurempi kuin potilailla, joilla oli essentiaalinen hypertensio. Useat kokeelliset eläinmallit ovat yhdenmukaisia ​​sen käsityksen kanssa, että aldosteroni voi välittää munuaisvaurioita. Diabeettista nefropatiaa sairastavilla potilailla, joilla aldosteroni pakenee ACE:n estäjähoidosta huolimatta, aldosteronin salpaus vähensi merkittävästi proteinuriaa ilman verenpaineen muutosta. Aldosteroniantagonismin mahdollisiin hyödyllisiin vaikutuksiin sydän- ja verisuonijärjestelmään munuaisten vajaatoiminnassa on kuitenkin kiinnitetty vain vähän huomiota. Yhdessä pienessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa, johon osallistui 13 diabeettista nefropatiaa sairastavaa potilasta, jotka saivat vakiintunutta ACE-estäjähoitoa, vasemman kammion massaindeksi pieneni merkittävästi 24 viikon spironolaktonihoidon jälkeen.

Vasemman kammion hypertrofia ja valtimon jäykkyys päätepisteinä kroonista munuaisten vajaatoimintaa koskevissa tutkimuksissa:

LVH: Jopa 80 %:lla potilaista on LVH dialyysin alussa. Kuten muissakin potilasryhmissä, LVH on tehokas riippumaton kuolleisuuden ennustaja CRF:ssä ja LVH:n regressio liittyy parantuneeseen sydämen lopputulokseen.

Valtimojäykkyys: Suuret putkivaltimot puskuroivat paineen muutoksia, jotka johtuvat kammion ajoittaisesta ejektiosta. Valtimoiden jäykistyminen (valtimomyöntyvyyden menetys) johtaa lisääntyneeseen systoliseen ja pulssipaineeseen; todellakin valtimoiden jäykkyys on pääasiallinen pulssipaineen määräävä tekijä CRF-potilailla. Se liittyy myös läheisesti LVH:hen ja sen etenemiseen ajan myötä. Viimeaikaiset prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että aortan jäykkyyden mittaukset, kuten aortan pulssiaallon nopeus (PWV) ja keskusaortan paineen lisääminen varhaisten aaltoheijastusten (AIx) avulla, ovat riippumattomia ja tehokkaita ennustajia kaikista syistä ja sydän- ja verisuoniperäisestä kuolleisuudesta potilailla. dialyysi. Todellakin, äskettäisessä prospektiivitutkimuksessa aortan PWV:n alentaminen, pääasiassa ACE-estäjän käytöllä, yhdistettiin dialyysipotilaiden parantuneeseen eloonjäämiseen. Tämä aortan PWV:n väheneminen liittyi eloonjääneiden keskimääräisen valtimopaineen ja pulssin paineen samanaikaiseen laskuun. Sitä vastoin sydän- ja verisuonitapahtumiin kuolleilla keskimääräinen valtimopaine aleni samassa määrin kuin eloonjääneillä; ACE:n esto ei muuttanut merkittävästi pulssipainetta eikä aortan PWV:tä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että valtimoiden jäykkyys ei ole vain valtimovaurion merkki, vaan mahdollisesti palautuva tekijä, joka vaikuttaa kuolleisuuteen.

Yhteenvetona: RAAS:n aktivaatio tapahtuu munuaissairauden varhaisessa vaiheessa, ja sekä angiotensiini että aldosteroni ovat todennäköisesti tärkeitä tekijöitä valtimon jäykkyyden, LVH:n ja autonomisen toimintahäiriön patogeneesissä. ACE:n estäjät vähentävät valtimoiden jäykkyyttä ja LVH:ta sekä munuaisten vajaatoiminnan etenemistä, mutta kiertävän aldosteronin tasot voivat pysyä korkeina ja aldosteronin eston vaikutuksia ei tunneta.