Is spironolacton veilig en effectief bij de behandeling van hart- en vaatziekten bij licht chronisch nierfalen?

Hart- en vaatziekten leiden tot de dood van meer dan de helft van de patiënten met chronisch nierfalen (CRF), maar de oorzaken van deze 'vasculopathie' blijven onbekend. Aldosteron is in hoge concentraties aanwezig in de bloedsomloop van patiënten met nierfalen en het is bekend dat het schadelijke effecten uitoefent op het myocardium, het vaatstelsel en het autonome zenuwstelsel. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om het effect te bepalen van chronische behandeling met een aldosteronreceptorremmer op de linkerventrikelmassa, diastolische functie, arteriële stijfheid en autonome functie. Al deze eindpunten zijn voorspellers van mortaliteit, zodat de resultaten van deze studie informatie van prognostische waarde kunnen opleveren en de basis kunnen vormen voor een toekomstige mortaliteitsstudie.

Voortijdige hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij CRF, goed voor ongeveer 60% van de sterfgevallen. Over de hele leeftijdscategorie is de cardiovasculaire mortaliteit 10 tot 20 keer groter dan bij controles, maar bij jonge patiënten is het relatieve risico extreem. Dialysepatiënten jonger dan 45 jaar hebben meer dan 100 keer meer risico op cardiovasculair overlijden dan de controlepopulatie. Er is ook een verhoogd risico bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis, die naar schatting voorkomt bij ongeveer 8% van de bevolking. Nierdisfunctie is dus een potentieel belangrijke risicofactor voor coronaire hartziekte in de algemene bevolking. Deze studie bouwt voort op eerder en huidig ​​BHF-gefinancierd werk van dr. Townend en collega's in Birmingham (PG97/162 en PG02/153) dat heeft geresulteerd in een aantal publicaties op het gebied van cardiovasculaire aandoeningen bij nierfalen, maar neemt een nieuwe benadering in het onderzoeken van de mogelijke rol van aldosteron bij renale 'vasculopathie'.

Pathofysiologie van myocard- en vaatziekten bij chronisch nierfalen:

De belangrijkste pathologische kenmerken van het cardiovasculaire systeem van patiënten met nierfalen zijn:

1. LVH gaat vaak gepaard met systolische en diastolische disfunctie.
2. Verdikking, verstijving en verkalking van de arteriële wand (arteriosclerose).
3. Coronaire en perifere arteriële atherosclerose.

De pathofysiologie van cardiovasculaire aandoeningen bij nierfalen is slecht begrepen, maar naarmate de nierfunctie afneemt, treden er een aantal afwijkingen op die nadelige effecten kunnen hebben op het cardiovasculaire systeem. Hypertensie, chronische bloedarmoede en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel dragen allemaal bij aan de ontwikkeling van myocardiale hypertrofie en fibrose. Dezelfde afwijkingen kunnen ook leiden tot musculaire hypertrofie en fibrose van de arteriële wanden inclusief de aorta. In combinatie met een toename van de extracellulaire matrix, verlies van elastische vezels en diffuse mediale verkalking, leiden de vaatwandveranderingen tot arteriële 'stijfheid'. Naast deze ongunstige hemodynamische en structurele veranderingen, treedt endotheliaal letsel, de eerste fysiologische manifestatie van atherosclerose, vroeg in het verloop van nierfalen op.

Hypertensie, bloedarmoede, chronische ontsteking, een atherogeen lipidenprofiel, diabetes en minder zeker hyperhomocysteïnemie en abnormaal calcium/fosfaatmetabolisme zijn mogelijke oorzaken van endotheelletsel en recent bewijs suggereert dat aan deze lijst nu angiotensine II (ANG II) en aldosteron moeten worden toegevoegd.

Aldosteron en hart- en vaatziekten: de fundamentele rol van het RAAS bij hart- en vaatziekten blijkt uit de resultaten van vele grote onderzoeken naar ACE-remmers. Bij patiënten met chronisch hartfalen en bij patiënten met of een hoog risico op coronaire hartziekte verbeteren ACE-remmers de overleving, de functionele status en de ziekenhuisopname. Deze gunstige effecten zijn toegeschreven aan het voorkomen van de meerdere nadelige effecten van ANG II. Meer recentelijk is er bewijs verzameld ter ondersteuning van een belangrijke rol voor aldosteron.

De aanhoudende verhoging van ANG II- en aldosteronconcentraties tijdens behandeling met ACE-remmers wordt vaak 'ontsnapping' genoemd. Aldosteronsecretie uit de bijnierschors houdt aan als reactie op ANG II (geproduceerd door de niet-ACE enzymatische omzettingen van ANG I) en een stijging van plasmakalium. Vergelijking van de effecten van het toevoegen van ANG II-receptorblokkers (ARB) en aldosteronreceptorantagonisten aan ACE-remmers in onderzoeken naar hartfalen suggereert dat het ontsnappen aan aldosteron de grotere pathofysiologische effecten uitoefent. Bij ValHeFT had de toevoeging van valsartan aan de behandeling met ACE-remmers geen aantoonbaar effect op de mortaliteit. In zowel de RALES- als de EPHESUS-studie werd de mortaliteit echter significant verlaagd door de toevoeging van spironolacton (RALES) of eplerenon (EPHESUS) aan de standaardtherapie, waaronder ACE-remmers.

Aldosteron wordt in tal van weefsels gesynthetiseerd en mineralocorticoïdreceptoren zijn aanwezig in de hersenen, het hart en de bloedvaten, evenals in de nieren. Naast zijn fysiologische rol in de nier oefent aldosteron verschillende pathologische effecten uit op het cardiovasculaire systeem:

1. Endotheliale disfunctie: de toediening van aldosteron en natrium aan ratten resulteert in transmurale coronaire arteriële ontsteking met infiltratie van monocyten en macrofagen en de expressie van ontstekingsmarkers zoals COX-2, MCP-1 en VCAM-1. Toediening van een aldosteronantagonist verminderde deze ontstekingsreactie duidelijk. Hoewel een vergelijkbare respons optrad bij infusie van ANG II, was deze gedeeltelijk afhankelijk van de aldosteronsynthese, aangezien deze werd verminderd door adrenalectomie maar hersteld door aldosteron-infusie. In vitro wordt vasculaire endotheliale fibrinolyse geremd door aldosteron als gevolg van een toename van plasminogeenactivatorremmer (PAI-1). Bij mensen wordt primair hyperaldosteronisme geassocieerd met endotheliale disfunctie in vergelijking met normale en hypertensieve controles. Bij patiënten met chronisch hartfalen resulteert blokkade van de aldosteronreceptor met spironolacton in een significante verbetering van de endotheelafhankelijke vasodilatatie en vasculaire stikstofmonoxide-bioactiviteit.
2. Myocardiale en vasculaire hypertrofie en fibrose: Aldosteron lijkt myocard- en vasculair letsel te veroorzaken, onafhankelijk van effecten op de bloeddruk. Chronische aldosteron-infusie en natriumbelasting resulteerden in myocardiale fibrose en ventriculaire hypertrofie bij ratten. Behandeling met aldosteronreceptorantagonisten voorkwam aorta- en myocardiale fibrose in rattenmodellen van hypertensie, zelfs bij afwezigheid van bloeddrukverlaging. Bovendien oefende spironolacton bij met aldosteron behandelde hypertensieve ratten die vatbaar waren voor een beroerte een krachtig beschermend effect uit tegen de ontwikkeling van nefrosclerotische en cerebrovasculaire laesies. De werkingsmechanismen van aldosteron kunnen zijn: opwaartse regulatie van AT1-receptoren, directe effecten op de fibroblastcollageensynthese en mogelijk verminderde matrixmetalloproteïnasesecretie. Bij mensen zijn aldosteronconcentraties gecorreleerd met mortaliteit bij chronisch hartfalen, met de ernst van LVH bij niet-diabetisch nierfalen en hypertensie en negatief met compliantie van de halsslagader bij hypertensie. Wanneer toegevoegd aan ACE-remmers, vermindert behandeling met aldosteronreceptorantagonisten de LVH verder bij zowel hypertensie als hartfalen. Myocardiale collageenturnover (een marker voor fibrose) werd significant verminderd door spironolacton in de RALES-studie en de daling van de marker van deze index hield verband met het mortaliteitsvoordeel.
3. Autonome disfunctie: net als hartfalen wordt nierfalen gekenmerkt door autonome disfunctie die zich manifesteert door een hoge sympathische tonus in rust, verminderde vagale controle en verminderde baroreflexgevoeligheid. De prognostische betekenis van autonome disfunctie is niet vastgesteld voor nierfalen, maar bij chronisch hartfalen is de mate van disfunctie, gemeten door technieken zoals hartslagvariabiliteit, een krachtige en onafhankelijke marker van de prognose. Dit bewijs, in combinatie met de werkzaamheid van bètablokkertherapie bij hartfalen, suggereert dat autonome disfunctie actief kan bijdragen aan mortaliteit en progressie van hart- en vaatziekten. Aldosteron lijkt de sympathische werking te vergroten en de cardiale vagale invloed te verminderen. De werking van het sympathische zenuwstelsel wordt versterkt als gevolg van verminderde opname van noradrenaline in het myocardium. Een vermindering van de baroreflexgevoeligheid als reactie op aldosteron-infusie is aangetoond bij zowel dieren als mensen en bij patiënten met hartfalen trad een toename van de hartslagvariabiliteit op als reactie op aldosteronremming. We hebben onlangs aangetoond dat acute remming van de aldosteronreceptor resulteert in verbeterde HRV-markers van cardiale parasympathische controle bij gezonde proefpersonen.
4. Wordt het effect van aldosteronreceptorblokkade met spironolacton gemedieerd door verlaging van de arteriële druk? Spironolacton wordt nu erkend als een effectief antihypertensivum voor patiënten met hypertensie, zelfs wanneer dit resistent is tegen andere geneesmiddelen. Het is daarom noodzakelijk om na te gaan of eventuele verbeteringen die optreden in metingen zoals arteriële stijfheid en LV-massa na spironolacton eenvoudigweg te wijten zijn aan dit effect. Verschillende bewijslijnen suggereren dat de effecten van aldosteronremming onafhankelijk zijn van de bloeddruk. Het werk van Roche et al. bij proefdieren bleek duidelijk dat remming van myocard- en aortafibrose, nefrosclerotische en cerebrovasculaire laesies door remming van aldosteron optrad bij afwezigheid van veranderingen in bloeddruk. Bij mensen traden in de RALES- en EPHESUS-onderzoeken de mortaliteitseffecten op zonder enige daling van de bloeddruk. Bij patiënten met gecontroleerde hypertensie en diabetische nefropathie, een groep die relevant is voor het werk dat in deze aanvraag wordt voorgesteld, resulteerde een behandeling met hoge doses spironolacton (100 mg per dag) niet in een daling van de systolische of diastolische bloeddruk, maar verminderde de albuminurie onafhankelijk van de bloeddruk. druk. Ten slotte heeft professor Struthers, een nationale autoriteit op het gebied van aldosteron en het cardiovasculaire systeem, aangetoond dat in proeven met spironolacton bij ernstig hartfalen en diabetes geen daling van de bloeddruk optrad met spironolacton, wat suggereert dat de gunstige werking van spironolacton op de endotheliale functie niet gemedieerd was. door zo'n effect. (persoonlijke communicatie). Niettemin kan een effect via een verlaging van de bloeddruk niet worden uitgesloten. Om deze hypothese te onderzoeken, zullen we de relatie onderzoeken tussen de grootte van veranderingen in eindpunten en veranderingen in bloeddruk.

Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem bij chronisch nierfalen: het belang van de RAAS bij CRF wordt geïllustreerd door de werkzaamheid van ACE-remmers bij het vertragen van de progressie van diabetische en niet-diabetische nierziekte. Het belang van ANG II-gemedieerde nierbeschadiging werd aangetoond door de bevinding dat gecombineerde behandeling met ACE-remmers en ARB's de progressie van niet-diabetische nierziekte verder vertraagt ​​in vergelijking met beide middelen alleen.

Plasma-aldosteronconcentraties zijn verhoogd in diermodellen van CRF, evenals bij patiënten met zelfs milde nierinsufficiëntie, en verschillende bewijslijnen wijzen op een belangrijke rol van aldosteron bij het bevorderen van progressieve nierdisfunctie. Observationele studies bij patiënten met primair hyperaldosteronisme vonden dat de prevalentie en mate van proteïnurie groter was dan bij patiënten met essentiële hypertensie. Verschillende experimentele diermodellen zijn consistent met het concept dat aldosteron nierbeschadiging kan mediëren. Bij patiënten met diabetische nefropathie en ontsnapping aan aldosteron ondanks therapie met een ACE-remmer, verminderde aldosteronblokkade de proteïnurie significant zonder verandering in bloeddruk. Er is echter weinig aandacht besteed aan de potentieel gunstige effecten van aldosteronantagonisme op het cardiovasculaire systeem bij nierfalen. In een enkele, kleine ongecontroleerde studie van 13 patiënten met diabetische nefropathie die een gevestigde behandeling met ACE-remmers kregen, was de massa-index van het linkerventrikel significant verminderd na 24 weken behandeling met spironolacton.

Linkerventrikelhypertrofie en arteriële stijfheid als eindpunten in onderzoeken naar chronisch nierfalen:

LVH: tot 80% van de patiënten heeft LVH aan het begin van de dialyse. Net als bij andere patiëntengroepen is LVH een krachtige onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij CRF en regressie van LVH wordt in verband gebracht met een verbeterde cardiale uitkomst.

Arteriële stijfheid: grote conduitslagaders bufferen de drukveranderingen die het gevolg zijn van intermitterende ventriculaire ejectie. Verstijving van de slagaders (verlies van arteriële compliantie) leidt tot verhoogde systolische en polsdruk; arteriële stijfheid is inderdaad de belangrijkste bepalende factor voor de polsdruk bij patiënten met CRF. Het is ook nauw verbonden met LVH en de progressie ervan in de loop van de tijd. Recente prospectieve studies hebben aangetoond dat maten van aorta-stijfheid, zoals aorta-pulsgolfsnelheid (PWV) en vergroting van de centrale aortadruk door vroege golfreflecties (AIx), onafhankelijke en krachtige voorspellers zijn van mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten op dialyse. In een recente prospectieve studie werd inderdaad het verlagen van de aorta PWV, voornamelijk door gebruik van een ACE-remmer, geassocieerd met een verbeterde overleving bij dialysepatiënten. Deze vermindering van de PWV van de aorta ging gepaard met een parallelle vermindering van de gemiddelde arteriële en polsdruk bij overlevenden. Daarentegen was bij degenen die stierven aan cardiovasculaire gebeurtenissen de gemiddelde arteriële druk in dezelfde mate verlaagd als bij overlevenden; noch polsdruk noch aorta PWV werd significant gewijzigd door ACE-remming. Deze bevindingen suggereren dat arteriële stijfheid niet alleen een marker is van arteriële schade, maar een potentieel omkeerbare factor die bijdraagt ​​aan mortaliteit.

Samengevat: Activering van het RAAS vindt vroeg in het verloop van nierziekte plaats en zowel angiotensine als aldosteron zijn waarschijnlijk belangrijke factoren in de pathogenese van arteriële stijfheid, LVH en autonome disfunctie. ACE-remmers verminderen arteriële stijfheid en LVH, evenals de progressie van nierdisfunctie, maar de niveaus van circulerend aldosteron kunnen hoog blijven en de effecten van aldosteronremming zijn onbekend.