La spironolactone est-elle sûre et efficace dans le traitement des maladies cardiovasculaires dans l'insuffisance rénale chronique légère ?

Les maladies cardiovasculaires entraînent le décès de plus de la moitié des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), mais les causes de cette « vasculopathie » restent inconnues. L'aldostérone est présente dans la circulation des patients insuffisants rénaux à des niveaux élevés et est connue pour exercer des effets néfastes sur le myocarde, le système vasculaire et le système nerveux autonome. Les patients seront randomisés pour déterminer l'effet d'un traitement chronique avec un inhibiteur des récepteurs de l'aldostérone sur la masse ventriculaire gauche, la fonction diastolique, la rigidité artérielle et la fonction autonome. Tous ces paramètres sont des prédicteurs de la mortalité, de sorte que les résultats de cette étude peuvent fournir des informations de valeur pronostique et fournir la base d'une future étude de mortalité.

Les maladies cardiovasculaires prématurées sont la principale cause de mortalité dans les IRC, représentant environ 60 % des décès. Dans toute la tranche d'âge, la mortalité cardiovasculaire est 10 et 20 fois supérieure à celle des témoins, mais chez les jeunes patients, le risque relatif est extrême. Les patients dialysés de moins de 45 ans ont plus de 100 fois plus de risque de décès cardiovasculaire que la population témoin. Un risque accru est également présent chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, ce qui a été estimé chez environ 8 % de la population. Ainsi, la dysfonction rénale est un facteur de risque potentiellement important de maladie coronarienne dans la population générale. Cette étude s'appuie sur les travaux antérieurs et actuels financés par le BHF par le Dr Townend et ses collègues à Birmingham (PG97/162 et PG02/153) qui a abouti à un certain nombre de publications dans le domaine des maladies cardiovasculaires dans l'insuffisance rénale, mais adopte une nouvelle approche examinant le rôle potentiel de l'aldostérone dans la « vasculopathie » rénale.

Physiopathologie des maladies myocardiques et vasculaires dans l'insuffisance rénale chronique :

Les principales caractéristiques pathologiques du système cardiovasculaire des patients insuffisants rénaux sont les suivantes :

1. HVG souvent accompagnée d'un dysfonctionnement systolique et diastolique.
2. Épaississement, raidissement et calcification de la paroi artérielle (artériosclérose).
3. Athérosclérose des artères coronaires et périphériques.

La pathophysiologie des maladies cardiovasculaires dans l'insuffisance rénale est mal comprise, mais à mesure que la fonction rénale décline, une série d'anomalies se produisent qui peuvent exercer des effets néfastes sur le système cardiovasculaire. L'hypertension, l'anémie chronique et l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et du système nerveux sympathique contribuent toutes au développement de l'hypertrophie et de la fibrose du myocarde. Les mêmes anomalies peuvent également entraîner une hypertrophie musculaire et une fibrose des parois artérielles, y compris l'aorte. En combinaison avec une augmentation de la matrice extracellulaire, une perte de fibres élastiques et une calcification médiale diffuse, les modifications de la paroi artérielle conduisent à un « raidissement » artériel. En plus de ces modifications hémodynamiques et structurelles indésirables, une lésion endothéliale, la première manifestation physiologique de l'athérosclérose, survient tôt au cours de l'insuffisance rénale.

L'hypertension, l'anémie, l'inflammation chronique, un profil lipidique athérogène, le diabète et moins certainement l'hyperhomocystéinémie et un métabolisme anormal du calcium/phosphate sont des causes possibles de lésion endothéliale et des preuves récentes suggèrent qu'il faudrait maintenant ajouter à cette liste l'angiotensine II (ANG II) et l'aldostérone.

L'aldostérone et les maladies cardiovasculaires : Le rôle fondamental du SRAA dans les maladies cardiovasculaires ressort des résultats de nombreux grands essais sur les inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique et chez ceux présentant ou à haut risque de maladie coronarienne, les inhibiteurs de l'ECA améliorent la survie, l'état fonctionnel et l'hospitalisation. Ces effets bénéfiques ont été attribués à la prévention des multiples effets indésirables de l'ANG II. Plus récemment, des preuves se sont accumulées à l'appui d'un rôle important pour l'aldostérone.

L'élévation persistante des concentrations d'ANG II et d'aldostérone pendant le traitement par les inhibiteurs de l'ECA est souvent appelée « évasion ». La sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien persiste en réponse à l'ANG II (produite par les conversions enzymatiques non ACE de l'ANG I) et à une augmentation du potassium plasmatique. La comparaison des effets de l'ajout d'antagonistes des récepteurs de l'ANG II (ARB) et d'antagonistes des récepteurs de l'aldostérone aux inhibiteurs de l'ECA dans les essais sur l'insuffisance cardiaque suggère que c'est la fuite de l'aldostérone qui exerce les effets physiopathologiques les plus importants. Dans ValHeFT, l'ajout de valsartan au traitement par inhibiteur de l'ECA n'a eu aucun effet détectable sur la mortalité. Cependant, dans les essais RALES et EPHESUS, la mortalité a été significativement réduite par l'ajout de spironolactone (RALES) ou d'éplérénone (EPHESUS) au traitement standard, y compris les inhibiteurs de l'ECA.

L'aldostérone est synthétisée dans de nombreux tissus et les récepteurs minéralocorticoïdes sont présents dans le cerveau, le cœur et les vaisseaux sanguins ainsi que les reins. Outre son rôle physiologique au niveau rénal, l'aldostérone exerce plusieurs actions pathologiques sur le système cardiovasculaire :

1. Dysfonction endothéliale : L'administration d'aldostérone et de sodium à des rats entraîne une inflammation artérielle coronarienne transmurale avec infiltration de monocytes et de macrophages et l'expression de marqueurs inflammatoires tels que COX-2, MCP-1 et VCAM-1. L'administration d'un antagoniste de l'aldostérone a nettement réduit cette réponse inflammatoire. Bien qu'une réponse similaire se soit produite avec la perfusion d'ANG II, celle-ci dépendait en partie de la synthèse d'aldostérone car elle était réduite par la surrénalectomie mais restaurée par la perfusion d'aldostérone. In vitro, la fibrinolyse endothéliale vasculaire est inhibée par l'aldostérone suite à une augmentation de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1). Chez l'homme, l'hyperaldostéronisme primaire est associé à un dysfonctionnement endothélial par rapport aux témoins normaux et hypertendus. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, le blocage des récepteurs de l'aldostérone avec la spironolactone entraîne une amélioration significative de la vasodilatation dépendante de l'endothélium et de la bioactivité de l'oxyde nitrique vasculaire.
2. Hypertrophie et fibrose myocardique et vasculaire : l'aldostérone semble provoquer des lésions myocardiques et vasculaires indépendamment des effets sur la tension artérielle. La perfusion chronique d'aldostérone et la charge de sodium ont entraîné une fibrose myocardique et une hypertrophie ventriculaire chez les rats. Le traitement avec des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone a empêché la fibrose aortique et myocardique dans des modèles d'hypertension chez le rat, même en l'absence d'abaissement de la pression artérielle. De plus, chez les rats hypertendus sujets aux AVC traités à l'aldostérone, la spironolactone a exercé un puissant effet protecteur contre le développement de lésions néphrosclérotiques et cérébrovasculaires. Les mécanismes d'action de l'aldostérone peuvent inclure une régulation à la hausse des récepteurs AT1, des effets directs sur la synthèse de collagène des fibroblastes et éventuellement une diminution de la sécrétion de métallo-protéinase matricielle. Chez l'homme, les concentrations d'aldostérone ont été corrélées à la mortalité dans l'insuffisance cardiaque chronique, à la sévérité de l'HVG dans l'insuffisance rénale non diabétique et l'hypertension et négativement à la compliance de l'artère carotide dans l'hypertension. Lorsqu'il est ajouté aux inhibiteurs de l'ECA, le traitement avec des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone réduit davantage l'HVG à la fois dans l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Le renouvellement du collagène myocardique (un marqueur de la fibrose) a été significativement réduit par la spironolactone dans l'étude RALES et la baisse du marqueur de cet indice était liée au bénéfice sur la mortalité.
3. Dysfonctionnement autonome : comme l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale est caractérisée par un dysfonctionnement autonome qui se manifeste par un tonus sympathique au repos élevé, un contrôle vagal altéré et une sensibilité baroréflexe réduite. La signification pronostique de la dysautonomie n'est pas établie pour l'insuffisance rénale, mais dans l'insuffisance cardiaque chronique, le degré de dysfonction, mesuré par des techniques telles que la variabilité de la fréquence cardiaque, est un marqueur puissant et indépendant du pronostic. Cette preuve, associée à l'efficacité de la thérapie bêta-bloquante dans l'insuffisance cardiaque, suggère que le dysfonctionnement autonome peut contribuer activement à la mortalité et à la progression des maladies cardiovasculaires. L'aldostérone semble augmenter le sympathique et réduire l'influence vagale cardiaque. L'action du système nerveux sympathique est augmentée en raison d'une absorption réduite de noradrénaline dans le myocarde. Une réduction de la sensibilité baroréflexe en réponse à la perfusion d'aldostérone a été démontrée chez les animaux et l'homme et chez les patients insuffisants cardiaques, une augmentation de la variabilité de la fréquence cardiaque s'est produite en réponse à l'inhibition de l'aldostérone. Nous avons récemment montré que l'inhibition aiguë des récepteurs de l'aldostérone entraîne une amélioration des marqueurs HRV du contrôle parasympathique cardiaque chez les sujets sains.
4. L'effet du blocage des récepteurs de l'aldostérone avec la spironolactone est-il médié par une baisse de la pression artérielle ? La spironolactone est maintenant reconnue comme un agent antihypertenseur efficace pour les patients souffrant d'hypertension, même lorsque celle-ci est résistante à d'autres médicaments. Il est donc nécessaire d'examiner si les améliorations qui se produisent dans des mesures telles que la rigidité artérielle et la masse du VG après la spironolactone pourraient simplement être dues à cet effet. Plusieurs sources de données suggèrent que les effets de l'inhibition de l'aldostérone sont indépendants de la pression artérielle. Les travaux de Rocha et al. chez des animaux de laboratoire ont clairement montré que l'inhibition de la fibrose myocardique et aortique, des lésions néphrosclérotiques et cérébrovasculaires par l'inhibition de l'aldostérone se produisait en l'absence de modifications de la pression artérielle. Chez l'homme, dans les études RALES et EPHESUS, les effets de mortalité sont survenus en l'absence de chute de tension artérielle. Chez les patients souffrant d'hypertension contrôlée et de néphropathie diabétique, un groupe pertinent pour les travaux proposés dans cette demande, un traitement à haute dose de spironolactone (100 mg par jour) n'a pas entraîné de chute de la pression artérielle systolique ou diastolique, mais a réduit l'albuminurie indépendamment du sang. pression. Enfin, le professeur Struthers, une autorité nationale sur l'aldostérone et le système cardiovasculaire, a montré que dans les essais de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque sévère et le diabète, aucune chute de la pression artérielle ne s'est produite avec la spironolactone, ce qui suggère que l'action bénéfique de la spironolactone sur la fonction endothéliale n'était pas médiée. par un tel effet. (communication personnelle). Néanmoins, un effet médié par une diminution de la pression artérielle ne peut être exclu. Afin d'examiner cette hypothèse, nous examinerons la relation entre l'ampleur des modifications des critères d'évaluation et les modifications de la pression artérielle.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone dans l'insuffisance rénale chronique : L'importance du SRAA dans l'IRC est illustrée par l'efficacité des inhibiteurs de l'ECA pour retarder la progression de l'insuffisance rénale diabétique et non diabétique. L'importance des lésions rénales médiées par l'ANG II a été démontrée par la découverte qu'un traitement combiné avec des inhibiteurs de l'ECA et des ARA ralentit davantage la progression de la maladie rénale non diabétique par rapport à l'un ou l'autre agent seul.

Les concentrations plasmatiques d'aldostérone sont augmentées dans les modèles animaux d'IRC ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale même légère et plusieurs sources de données indiquent un rôle majeur de l'aldostérone dans la promotion d'un dysfonctionnement rénal progressif. Des études observationnelles menées chez des patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ont montré que la prévalence et le degré de protéinurie étaient plus élevés que chez les patients souffrant d'hypertension essentielle. Plusieurs modèles animaux expérimentaux sont compatibles avec le concept selon lequel l'aldostérone peut médier les lésions rénales. Chez les patients atteints de néphropathie diabétique et d'échappement d'aldostérone malgré un traitement par inhibiteur de l'ECA, le blocage de l'aldostérone a réduit de manière significative la protéinurie sans modification de la pression artérielle. Cependant, peu d'attention a été accordée aux effets potentiellement bénéfiques de l'antagonisme de l'aldostérone sur le système cardiovasculaire dans l'insuffisance rénale. Dans une seule petite étude non contrôlée portant sur 13 patients atteints de néphropathie diabétique sous traitement établi par inhibiteur de l'ECA, l'indice de masse ventriculaire gauche a été significativement réduit après 24 semaines de traitement par la spironolactone.

Hypertrophie ventriculaire gauche et raideur artérielle comme critères de jugement dans les études sur l'insuffisance rénale chronique :

HVG : jusqu'à 80 % des patients ont une HVG au début de la dialyse. Comme pour les autres groupes de patients, l'HVG est un puissant prédicteur indépendant de la mortalité dans l'IRC et la régression de l'HVG est associée à une amélioration des résultats cardiaques.

Rigidité artérielle : les grandes artères de conduit amortissent les changements de pression résultant de l'éjection ventriculaire intermittente. Le raidissement des artères (perte de compliance artérielle) entraîne une augmentation de la pression systolique et pulsée ; en effet, la rigidité artérielle est le principal déterminant de la pression différentielle chez les patients atteints d'IRC. Il est également étroitement associé à l'HVG et à sa progression dans le temps. Des études prospectives récentes ont démontré que les mesures de la rigidité aortique, telles que la vitesse de l'onde de pouls aortique (PWV) et l'augmentation de la pression aortique centrale par les réflexions précoces des ondes (AIx), sont des prédicteurs indépendants et puissants de la mortalité toutes causes confondues et cardiovasculaire chez les patients sous dialyse. En effet, dans une étude prospective récente, la diminution de la PWV aortique, principalement par l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA, a été associée à une amélioration de la survie chez les patients dialysés. Cette réduction de la PWV aortique était associée à une réduction parallèle de la pression artérielle et pulsée moyenne chez les survivants. En revanche, chez ceux qui sont décédés d'événements cardiovasculaires, bien que la pression artérielle moyenne ait été abaissée dans la même mesure que chez les survivants; ni la pression pulsée ni la PWV aortique n'ont été significativement modifiées par l'inhibition de l'ECA. Ces résultats suggèrent que la rigidité artérielle n'est pas simplement un marqueur de lésions artérielles, mais un facteur potentiellement réversible contribuant à la mortalité.

En résumé : l'activation du SRAA se produit au début de l'évolution de la maladie rénale et l'angiotensine et l'aldostérone sont susceptibles d'être des facteurs importants dans la pathogenèse de la rigidité artérielle, de l'HVG et du dysfonctionnement autonome. Les inhibiteurs de l'ECA réduisent la rigidité artérielle et l'HVG ainsi que la progression de la dysfonction rénale, mais les taux d'aldostérone circulante peuvent rester élevés et les effets de l'inhibition de l'aldostérone sont inconnus.