A spironolakton biztonságos és hatékony a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében enyhe krónikus veseelégtelenség esetén?

A szív- és érrendszeri betegségek a krónikus veseelégtelenségben (CRF) szenvedő betegek több mint felének halálához vezetnek, de ennek a „vasculopathiának” az okai továbbra is ismeretlenek. Az aldoszteron nagy mennyiségben van jelen a veseelégtelenségben szenvedő betegek keringésében, és ismert, hogy káros hatással van a szívizomra, az érrendszerre és az autonóm idegrendszerre. A betegeket randomizálják, hogy meghatározzák az aldoszteronreceptor-gátlóval végzett krónikus kezelés hatását a bal kamra tömegére, a diasztolés funkcióra, az artériás merevségre és az autonóm funkcióra. Mindezek a végpontok előrejelzői a mortalitásnak, így ennek a vizsgálatnak az eredményei prognosztikai értékű információkat szolgáltathatnak, és megalapozhatják a jövőbeni mortalitási vizsgálatot.

A korai szív- és érrendszeri megbetegedések a CRF halálozásának vezető oka, amely a halálozások körülbelül 60%-át teszi ki. Az egész életkorban a kardiovaszkuláris mortalitás 10-szer és 20-szor nagyobb, mint a kontrolloknál, de a fiatal betegeknél a relatív kockázat extrém. A 45 év alatti dializált betegeknél több mint 100-szor nagyobb a szív- és érrendszeri halálozás kockázata, mint a kontrollpopulációban. Fokozott kockázat áll fenn az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél is, amely a becslések szerint a lakosság körülbelül 8%-ánál fordul elő. Így a veseműködési zavar potenciálisan fontos kockázati tényező a koszorúér-betegségben az általános populációban. Ez a tanulmány Dr. Townend és munkatársai birminghami korábbi és jelenlegi BHF által finanszírozott munkájára épül (PG97/162 és PG02/153), amely számos publikációt eredményezett a veseelégtelenségben előforduló szív- és érrendszeri betegségek területén, de új megközelítést alkalmaz a Az aldoszteron potenciális szerepe a vese „vasculopathiában”.

A szívizom és érrendszeri betegségek kórélettana krónikus veseelégtelenségben:

A veseelégtelenségben szenvedő betegek szív- és érrendszerének fő kóros jellemzői a következők:

1. Az LVH-t gyakran szisztolés és diasztolés diszfunkció kíséri.
2. Az artériás fal megvastagodása, merevsége és meszesedése (arterioszklerózis).
3. Koszorúér és perifériás artériák atherosclerosis.

A veseelégtelenségben előforduló szív- és érrendszeri betegségek patofiziológiája kevéssé ismert, de a vesefunkció hanyatlásával számos olyan rendellenesség lép fel, amelyek káros hatással lehetnek a szív- és érrendszerre. A magas vérnyomás, a krónikus vérszegénység, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) és a szimpatikus idegrendszer aktiválódása egyaránt hozzájárul a szívizom hipertrófia és fibrózis kialakulásához. Ugyanezek a rendellenességek izomhipertrófiához és az artériák falának fibrózisához is vezethetnek, beleértve az aortát is. Az extracelluláris mátrix növekedésével, a rugalmas rostok elvesztésével és a diffúz mediális meszesedéssel kombinálva az artériás fal változásai az artériák „merevítéséhez” vezetnek. A kedvezőtlen hemodinamikai és szerkezeti változásokon túlmenően a veseelégtelenség korai szakaszában fellép az endothel sérülés, az érelmeszesedés első fiziológiai megnyilvánulása.

Magas vérnyomás, vérszegénység, krónikus gyulladás, atherogén lipidprofil, cukorbetegség és kevésbé bizonyosan hyperhomocysteinaemia és abnormális kalcium/foszfát-anyagcsere lehetséges okai az endothel károsodásának, és a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy ezt a listát fel kell venni az angiotenzin II-vel (ANG II) és az aldoszteronnal.

Az aldoszteron és a szív- és érrendszeri betegségek: A RAAS alapvető szerepe a szív- és érrendszeri betegségekben számos nagy ACE-gátló vizsgálat eredményeiből kitűnik. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint a koszorúér-betegségben szenvedőknél, illetve akiknél magas annak kockázata, az ACE-gátlók javítják a túlélést, a funkcionális állapotot és a kórházi kezelést. Ezeket a jótékony hatásokat az ANG II többszörös káros hatásainak megelőzésének tulajdonították. Az utóbbi időben bizonyítékok gyűltek fel az aldoszteron fontos szerepének alátámasztására.

Az ANG II és az aldoszteron koncentrációjának tartós emelkedését az ACE-gátló kezelés során gyakran „menekülésnek” nevezik. Az aldoszteron szekréció a mellékvesekéregből továbbra is fennmarad az ANG II-re (amelyet az ANG I nem ACE enzimatikus átalakulása termel) és a plazma káliumszintjének növekedésével. Az ANG II receptor blokkolók (ARB) és az aldoszteron receptor antagonisták ACE-gátlókhoz való hozzáadásának hatásainak összehasonlítása szívelégtelenségi vizsgálatokban azt sugallja, hogy az aldoszteron kiszabadulása fejti ki a nagyobb patofiziológiai hatásokat. A ValHeFT-ben a valzartán ACE-gátló kezeléshez való hozzáadása nem volt kimutatható hatással a mortalitásra. Mind a RALES, mind az EPHESUS vizsgálatokban azonban a mortalitást jelentősen csökkentette a spironolakton (RALES) vagy eplerenon (EPHESUS) hozzáadása a standard terápiához, beleértve az ACE-gátlókat is.

Az aldoszteron számos szövetben szintetizálódik, és mineralokortikoid receptorok vannak jelen az agyban, a szívben és az erekben, valamint a vesében. A vesében betöltött fiziológiai szerepe mellett az aldoszteron számos kóros hatást fejt ki a szív- és érrendszerre:

1. Endotheliális diszfunkció: Aldoszteron és nátrium patkányoknak történő beadása transzmurális koszorúér-gyulladást eredményez, monocita és makrofág infiltrációval és gyulladásos markerek, például COX-2, MCP-1 és VCAM-1 expressziójával. Egy aldoszteron antagonista alkalmazása jelentősen csökkentette ezt a gyulladásos választ. Noha hasonló válasz lépett fel az ANG II infúziója során, ez részben az aldoszteron szintézisétől függött, mivel a mellékvese eltávolítása csökkentette, de az aldoszteron infúzióval helyreállt. In vitro a vaszkuláris endoteliális fibrinolízist az aldoszteron gátolja a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) növekedése következtében. Emberben az elsődleges hiperaldoszteronizmus endothel diszfunkcióval jár, összehasonlítva a normál és a magas vérnyomásos kontrollokkal. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az aldoszteron receptor blokkolása spironolaktonnal jelentős javulást eredményez az endothel-függő értágulatban és a vaszkuláris nitrogén-monoxid bioaktivitásban.
2. Szívizom és vaszkuláris hipertrófia és fibrózis: Úgy tűnik, hogy az aldoszteron a vérnyomásra gyakorolt ​​hatásoktól függetlenül szívizom- és érkárosodást okoz. A krónikus aldoszteron infúzió és a nátrium terhelés szívizom fibrózist és kamrai hipertrófiát eredményezett patkányokban. Az aldoszteronreceptor-antagonistákkal végzett kezelés megelőzte az aorta és a szívizom fibrózisát a magas vérnyomás patkánymodelljeiben, még vérnyomáscsökkentés hiányában is. Ezenkívül az aldoszteronnal kezelt stroke-ra hajlamos hipertóniás patkányokban a spironolakton erőteljes védőhatást fejtett ki a nephroscleroticus és cerebrovascularis elváltozások kialakulásával szemben. Az aldoszteron hatásmechanizmusai közé tartozhat az AT1 receptorok felszabályozása, a fibroblaszt kollagénszintézisre gyakorolt ​​közvetlen hatása és esetleg a mátrix metallo-proteináz szekréciójának csökkenése. Emberben az aldoszteron-koncentráció korrelációt mutatott a krónikus szívelégtelenségben előforduló mortalitás, az LVH súlyosságával nem-diabéteszes veseelégtelenségben és magas vérnyomásban, valamint negatívan a nyaki artéria megfelelőségével magas vérnyomásban. Ha ACE-gátlókhoz adják, az aldoszteronreceptor antagonistákkal végzett kezelés tovább csökkenti az LVH-t mind a magas vérnyomásban, mind a szívelégtelenségben. A szívizom kollagénforgalmát (a fibrózis markere) szignifikánsan csökkentette a spironolakton a RALES vizsgálatban, és ennek az indexnek a csökkenése a mortalitási előnyökkel függött össze.
3. Autonóm diszfunkció: A szívelégtelenséghez hasonlóan a veseelégtelenséget is az autonóm diszfunkció jellemzi, amely magas nyugalmi szimpatikus tónusban, csökkent vaguskontrollban és csökkent baroreflex-érzékenységben nyilvánul meg. Az autonóm diszfunkció prognosztikai jelentőségét veseelégtelenség esetén nem állapították meg, de krónikus szívelégtelenségben a diszfunkció mértéke, olyan technikákkal mérve, mint a pulzusszám variabilitás, a prognózis erőteljes és független markere. Ez a bizonyíték a béta-blokkoló terápia hatékonyságával párosulva szívelégtelenségben azt sugallja, hogy az autonóm diszfunkció aktívan hozzájárulhat a mortalitáshoz és a szív- és érrendszeri betegségek progressziójához. Úgy tűnik, hogy az aldoszteron fokozza a szimpatikus és csökkenti a szív vagus befolyását. A szimpatikus idegrendszer működése fokozódik, ha a szívizomban csökken a noradrenalin felvétel. Az aldoszteron infúzióra adott válaszként a baroreflex érzékenység csökkenését kimutatták állatokon és embereken is, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél pedig az aldoszteron gátlására adott válaszként a szívfrekvencia-variabilitás növekedése következett be. Nemrég kimutattuk, hogy az akut aldoszteronreceptor-gátlás a szív paraszimpatikus kontrolljának jobb HRV-markereit eredményezi egészséges alanyokban.
4. Az aldoszteron receptor blokád spironolakton hatását az artériás nyomás csökkenése közvetíti? A spironolaktont ma már hatékony vérnyomáscsökkentő szerként ismerik el a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, még akkor is, ha ez más gyógyszerekkel szemben rezisztens. Ezért mérlegelni kell, hogy a spironolakton utáni artériás merevség és LV-tömeg terén bekövetkező javulás egyszerűen ennek a hatásnak köszönhető-e. Számos bizonyíték utal arra, hogy az aldoszteron-gátlás hatásai függetlenek a vérnyomástól. Rocha et al. kísérleti állatokban egyértelműen kimutatták, hogy a szívizom- és aortafibrózis, a nephroscleroticus és cerebrovascularis léziók aldoszteron-gátlása gátlása a vérnyomás változásának hiányában történt. Embereknél a RALES és EPHESUS vizsgálatokban a halálozási hatások a vérnyomás csökkenése nélkül jelentkeztek. Kontrollált magas vérnyomásban és diasztolés nephropathiában szenvedő betegeknél, a jelen kérelemben javasolt munka szempontjából releváns csoportban a nagy dózisú spironolakton kezelés (100 mg naponta) nem eredményezte sem a szisztolés, sem a diasztolés vérnyomás csökkenését, de a vértől függetlenül csökkentette az albuminuriát. nyomás. Végül Struthers professzor, az aldoszteronnal és a szív- és érrendszerrel foglalkozó nemzeti hatóság kimutatta, hogy a spironolaktonnal végzett súlyos szívelégtelenségben és cukorbetegségben végzett vizsgálatok során a spironolakton nem csökkent vérnyomást, ami arra utal, hogy a spironolaktonnak az endothel funkcióra gyakorolt ​​jótékony hatása nem közvetített. ilyen hatással. (személyes kommunikáció). Mindazonáltal nem zárható ki a vérnyomás csökkenése által közvetített hatás. Ennek a hipotézisnek a vizsgálata érdekében megvizsgáljuk a végpontok változásának nagysága és a vérnyomás változása közötti összefüggést.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer krónikus veseelégtelenségben: A RAAS jelentőségét CRF-ben szemlélteti az ACE-gátlók hatékonysága a diabéteszes és nem diabéteszes vesebetegség progressziójának késleltetésében. Az ANG II által közvetített vesekárosodás jelentőségét az a felismerés mutatta, hogy az ACE-gátlókkal és ARB-kkel kombinált kezelés tovább lassítja a nem cukorbetegség okozta vesebetegség progresszióját, összehasonlítva bármelyik szerrel önmagában.

A plazma aldoszteronkoncentrációja megemelkedett a CRF állatmodelljeiben, valamint az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél is, és számos bizonyíték utal arra, hogy az aldoszteron jelentős szerepet játszik a progresszív veseműködési zavarok elősegítésében. Az elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeken végzett megfigyelési vizsgálatok azt találták, hogy a proteinuria gyakorisága és mértéke nagyobb, mint az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél. Számos kísérleti állatmodell összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy az aldoszteron vesekárosodást okozhat. Diabéteszes nephropathiában szenvedő és aldoszteron szökésben szenvedő betegeknél az ACE-gátló terápia ellenére az aldoszteron-blokkolás jelentősen csökkentette a proteinuriát a vérnyomás változása nélkül. Kevés figyelmet fordítottak azonban az aldoszteron antagonizmus potenciálisan jótékony hatásaira a szív- és érrendszerre veseelégtelenség esetén. Egyetlen, kisméretű, nem kontrollált vizsgálatban, amelyben 13 diabéteszes nephropathiában szenvedő beteg vett részt, akik ACE-gátló kezelést kaptak, a bal kamrai tömegindex szignifikánsan csökkent 24 hetes spironolakton kezelés után.

A bal kamrai hipertrófia és az artériás merevség mint végpont a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vizsgálatokban:

LVH: A betegek legfeljebb 80%-ánál van LVH a dialízis kezdetén. Más betegcsoportokhoz hasonlóan az LVH a mortalitás erős független előrejelzője a CRF-ben, és az LVH regressziója javult a szív kimenetelével.

Artériás merevség: A nagy vezeték artériák pufferelik az időszakos kamrai kilökődésből adódó nyomásváltozásokat. Az artériák merevsége (az artériás megfelelőség elvesztése) a szisztolés és a pulzusnyomás növekedéséhez vezet; valóban az artériás merevség a pulzusnyomás fő meghatározója CRF-ben szenvedő betegeknél. Szorosan összefügg az LVH-val és annak időbeli progressziójával is. A közelmúltban végzett prospektív tanulmányok kimutatták, hogy az aorta merevségének mérései, mint például az aorta pulzushullám sebessége (PWV) és a központi aortanyomás korai hullám-reflexiókkal (AIx) történő növelése, független és hatékony előrejelzői a minden okból kifolyólag és a szív- és érrendszeri mortalitásnak a betegek körében. dialízis. Valójában egy közelmúltbeli prospektív vizsgálatban az aorta PWV-szintjének csökkentése, főként ACE-gátló alkalmazásával, a dializált betegek túlélésének javulásával járt. Az aorta PWV ezen csökkenése a túlélők átlagos artériás nyomásának és pulzusnyomásának párhuzamos csökkenésével járt. Ezzel szemben a szív- és érrendszeri események következtében elhunytaknál az átlagos artériás nyomás ugyanolyan mértékben csökkent, mint a túlélőknél; sem a pulzusnyomást, sem az aorta PWV-t nem módosította szignifikánsan az ACE-gátlás. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az artériás merevség nem csupán az artériás károsodás markere, hanem egy potenciálisan visszafordítható tényező, amely hozzájárul a mortalitáshoz.

Összefoglalva: A RAAS aktiválása a vesebetegség korai szakaszában következik be, és mind az angiotenzin, mind az aldoszteron valószínűleg fontos tényező az artériás merevség, az LVH és az autonóm diszfunkció patogenezisében. Az ACE-gátlók csökkentik az artériás merevséget és az LVH-t, valamint a veseelégtelenség progresszióját, de a keringő aldoszteron szintje magas maradhat, és az aldoszteron-gátlás hatásai nem ismertek.