Ist Spironolacton sicher und wirksam bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei leichtem chronischem Nierenversagen?

Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen bei über der Hälfte der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zum Tod, die Ursachen dieser „Vaskulopathie“ sind jedoch noch unbekannt. Aldosteron ist im Kreislauf von Patienten mit Nierenversagen in hohen Konzentrationen vorhanden und hat bekanntermaßen schädliche Auswirkungen auf das Myokard, das Gefäßsystem und das autonome Nervensystem. Die Patienten werden randomisiert, um die Wirkung einer chronischen Behandlung mit einem Aldosteronrezeptor-Inhibitor auf die linksventrikuläre Masse, die diastolische Funktion, die Arteriensteifheit und die autonome Funktion zu bestimmen. Alle diese Endpunkte sind Prädiktoren für die Mortalität, so dass die Ergebnisse dieser Studie Informationen von prognostischem Wert liefern und die Grundlage für eine zukünftige Mortalitätsstudie bilden können.

Vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei CNI und machen etwa 60 % der Todesfälle aus. Im gesamten Altersbereich ist die kardiovaskuläre Mortalität 10- bis 20-mal höher als bei Kontrollpersonen, bei jungen Patienten ist das relative Risiko jedoch extrem. Dialysepatienten unter 45 Jahren haben ein über 100-fach erhöhtes Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, als die Kontrollgruppe. Ein erhöhtes Risiko besteht auch bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, die schätzungsweise bei etwa 8 % der Bevölkerung auftritt. Daher ist eine Nierenfunktionsstörung ein potenziell wichtiger Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit in der Allgemeinbevölkerung. Diese Studie baut auf früheren und aktuellen vom BHF finanzierten Arbeiten von Dr. Townend und Kollegen in Birmingham (PG97/162 und PG02/153) auf, die zu einer Reihe von Veröffentlichungen im Bereich Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Nierenversagen geführt haben, verfolgt jedoch einen neuen Ansatz zur Untersuchung mögliche Rolle von Aldosteron bei renaler „Vaskulopathie“.

Pathophysiologie von Myokard- und Gefäßerkrankungen bei chronischer Niereninsuffizienz:

Die wichtigsten pathologischen Merkmale des Herz-Kreislauf-Systems von Patienten mit Nierenversagen sind:

1. LVH geht häufig mit einer systolischen und diastolischen Dysfunktion einher.
2. Verdickung, Versteifung und Verkalkung der Arterienwand (Arteriosklerose).
3. Arteriosklerose der Koronar- und peripheren Arterien.

Die Pathophysiologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Nierenversagen ist kaum bekannt, aber wenn die Nierenfunktion nachlässt, treten eine Reihe von Anomalien auf, die negative Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben können. Bluthochdruck, chronische Anämie und die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des sympathischen Nervensystems tragen alle zur Entwicklung von Myokardhypertrophie und Fibrose bei. Dieselben Anomalien können auch zu Muskelhypertrophie und Fibrose der Arterienwände, einschließlich der Aorta, führen. In Kombination mit einer Zunahme der extrazellulären Matrix, einem Verlust elastischer Fasern und einer diffusen medialen Verkalkung führen die Arterienwandveränderungen zu einer „Versteifung“ der Arterien. Zusätzlich zu diesen nachteiligen hämodynamischen und strukturellen Veränderungen kommt es früh im Verlauf des Nierenversagens zu einer Endothelschädigung, der ersten physiologischen Manifestation der Atherosklerose.

Bluthochdruck, Anämie, chronische Entzündungen, ein atherogenes Lipidprofil, Diabetes und mit geringerer Wahrscheinlichkeit Hyperhomocysteinämie und abnormaler Kalzium-/Phosphatstoffwechsel sind mögliche Ursachen für Endothelschäden, und neuere Erkenntnisse legen nahe, dass dieser Liste nun Angiotensin II (ANG II) und Aldosteron hinzugefügt werden sollten.

Aldosteron und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Die grundlegende Rolle des RAAS bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen geht aus den Ergebnissen vieler großer ACE-Hemmer-Studien hervor. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit oder mit einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit verbessern ACE-Hemmer das Überleben, den Funktionsstatus und den Krankenhausaufenthalt. Diese positiven Wirkungen wurden auf die Verhinderung der vielfältigen Nebenwirkungen von ANG II zurückgeführt. In jüngerer Zeit häufen sich Belege für eine wichtige Rolle von Aldosteron.

Der anhaltende Anstieg der ANG II- und Aldosteronkonzentrationen während einer ACE-Hemmer-Therapie wird oft als „Flucht“ bezeichnet. Die Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde bleibt als Reaktion auf ANG II (hergestellt durch die enzymatischen Nicht-ACE-Umwandlungen von ANG I) und einen Anstieg des Plasmakaliums bestehen. Ein Vergleich der Wirkungen der Zugabe von ANG-II-Rezeptorblockern (ARB) und Aldosteronrezeptorantagonisten zu ACE-Hemmern in Studien zur Herzinsuffizienz legt nahe, dass es der Aldosteronaustritt ist, der die größeren pathophysiologischen Wirkungen ausübt. In ValHeFT hatte die Zugabe von Valsartan zur ACE-Hemmer-Therapie keinen nachweisbaren Einfluss auf die Mortalität. Sowohl in der RALES- als auch in der EPHESUS-Studie konnte die Mortalität jedoch durch die Zugabe von Spironolacton (RALES) oder Eplerenon (EPHESUS) zur Standardtherapie einschließlich ACE-Hemmern deutlich gesenkt werden.

Aldosteron wird in zahlreichen Geweben synthetisiert und Mineralokortikoidrezeptoren sind im Gehirn, im Herzen und in den Blutgefäßen sowie in der Niere vorhanden. Zusätzlich zu seiner physiologischen Rolle in der Niere übt Aldosteron mehrere pathologische Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System aus:

1. Endotheliale Dysfunktion: Die Verabreichung von Aldosteron und Natrium an Ratten führt zu einer transmuralen Koronararterienentzündung mit Monozyten- und Makrophageninfiltration und der Expression von Entzündungsmarkern wie COX-2, MCP-1 und VCAM-1. Die Gabe eines Aldosteronantagonisten reduzierte diese Entzündungsreaktion deutlich. Obwohl bei der Infusion von ANG II eine ähnliche Reaktion auftrat, hing diese teilweise von der Aldosteronsynthese ab, da diese durch Adrenalektomie reduziert, aber durch Aldosteroninfusion wiederhergestellt wurde. In vitro wird die vaskuläre endotheliale Fibrinolyse durch Aldosteron infolge eines Anstiegs des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1) gehemmt. Beim Menschen ist der primäre Hyperaldosteronismus im Vergleich zu normalen und hypertensiven Kontrollpersonen mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz führt die Blockade des Aldosteronrezeptors mit Spironolacton zu einer signifikanten Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation und der vaskulären Stickoxid-Bioaktivität.
2. Myokard- und Gefäßhypertrophie und Fibrose: Aldosteron scheint unabhängig von Auswirkungen auf den Blutdruck Myokard- und Gefäßschäden zu verursachen. Chronische Aldosteroninfusion und Natriumbelastung führten bei Ratten zu Myokardfibrose und ventrikulärer Hypertrophie. Die Behandlung mit Aldosteronrezeptorantagonisten verhinderte in Rattenmodellen für Bluthochdruck eine Aorten- und Myokardfibrose, selbst wenn keine Blutdrucksenkung erfolgte. Darüber hinaus übte Spironolacton bei mit Aldosteron behandelten, zu Schlaganfällen neigenden, hypertensiven Ratten eine starke Schutzwirkung gegen die Entwicklung nephrosklerotischer und zerebrovaskulärer Läsionen aus. Zu den Wirkungsmechanismen von Aldosteron können eine Hochregulierung der AT1-Rezeptoren, direkte Auswirkungen auf die Kollagensynthese von Fibroblasten und möglicherweise eine verminderte Matrix-Metalloproteinase-Sekretion gehören. Beim Menschen wurden Aldosteronkonzentrationen mit der Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz, mit der Schwere der LVH bei nicht-diabetischem Nierenversagen und Bluthochdruck und negativ mit der Compliance der Halsschlagader bei Bluthochdruck korreliert. In Kombination mit ACE-Hemmern reduziert die Behandlung mit Aldosteronrezeptorantagonisten die LVH sowohl bei Bluthochdruck als auch bei Herzinsuffizienz weiter. Der myokardiale Kollagenumsatz (ein Marker für Fibrose) wurde durch Spironolacton in der RALES-Studie signifikant reduziert und der Rückgang des Markers dieses Index stand im Zusammenhang mit dem Mortalitätsvorteil.
3. Autonome Dysfunktion: Wie die Herzinsuffizienz ist auch die Niereninsuffizienz durch eine autonome Dysfunktion gekennzeichnet, die sich in einem hohen sympathischen Ruhetonus, einer beeinträchtigten Vaguskontrolle und einer verminderten Baroreflexempfindlichkeit äußert. Die prognostische Bedeutung einer autonomen Dysfunktion ist für Nierenversagen nicht erwiesen, aber bei chronischer Herzinsuffizienz ist der Grad der Dysfunktion, gemessen mit Techniken wie der Herzfrequenzvariabilität, ein aussagekräftiger und unabhängiger Prognosemarker. Diese Beweise, gepaart mit der Wirksamkeit der Betablocker-Therapie bei Herzinsuffizienz, legen nahe, dass autonome Dysfunktionen aktiv zur Mortalität und zum Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen können. Aldosteron scheint den sympathischen Einfluss zu erhöhen und den vagalen Einfluss des Herzens zu verringern. Durch die verminderte Aufnahme von Noradrenalin im Myokard wird die Wirkung des Sympathikus verstärkt. Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen wurde eine Verringerung der Baroreflex-Empfindlichkeit als Reaktion auf eine Aldosteron-Infusion nachgewiesen, und bei Patienten mit Herzinsuffizienz trat als Reaktion auf eine Aldosteron-Hemmung eine Zunahme der Herzfrequenzvariabilität auf. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine akute Hemmung des Aldosteronrezeptors bei gesunden Probanden zu verbesserten HRV-Markern der kardialen parasympathischen Kontrolle führt.
4. Wird die Wirkung der Aldosteronrezeptorblockade mit Spironolacton durch eine Senkung des arteriellen Drucks vermittelt? Spironolacton gilt heute als wirksames blutdrucksenkendes Mittel für Patienten mit Bluthochdruck, auch wenn dieser gegen andere Medikamente resistent ist. Es muss daher darüber nachgedacht werden, ob die nach Spironolacton eintretenden Verbesserungen bei Messungen wie der arteriellen Steifheit und der LV-Masse einfach auf diesen Effekt zurückzuführen sind. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass die Wirkung der Aldosteronhemmung unabhängig vom Blutdruck ist. Die Arbeit von Rocha et al. bei Versuchstieren zeigte sich deutlich, dass eine Hemmung von Myokard- und Aortenfibrose, nephrosklerotischen und zerebrovaskulären Läsionen durch Aldosteronhemmung ohne Veränderungen des Blutdrucks auftrat. Beim Menschen traten in den RALES- und EPHESUS-Studien die Mortalitätseffekte auf, wenn kein Blutdruckabfall auftrat. Bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie und diabetischer Nephropathie, einer Gruppe, die für die in diesem Antrag vorgeschlagene Arbeit relevant ist, führte die Behandlung mit hochdosiertem Spironolacton (100 mg pro Tag) weder zu einem Abfall des systolischen noch des diastolischen Blutdrucks, sondern verringerte die Albuminurie unabhängig vom Blut Druck. Schließlich hat Professor Struthers, eine nationale Autorität für Aldosteron und das Herz-Kreislauf-System, gezeigt, dass in Studien mit Spironolacton bei schwerer Herzinsuffizienz und Diabetes unter Spironolacton kein Blutdruckabfall auftrat, was darauf hindeutet, dass die positive Wirkung von Spironolacton auf die Endothelfunktion nicht vermittelt wurde durch einen solchen Effekt. (persönliche Kommunikation). Dennoch kann ein blutdrucksenkender Effekt nicht ausgeschlossen werden. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir den Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Veränderungen der Endpunkte und Veränderungen des Blutdrucks untersuchen.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System bei chronischem Nierenversagen: Die Bedeutung des RAAS bei CRF wird durch die Wirksamkeit von ACE-Hemmern bei der Verzögerung des Fortschreitens diabetischer und nicht-diabetischer Nierenerkrankungen veranschaulicht. Die Bedeutung der ANG II-vermittelten Nierenschädigung wurde durch die Feststellung gezeigt, dass eine kombinierte Behandlung mit ACE-Hemmern und ARBs das Fortschreiten einer nicht-diabetischen Nierenerkrankung im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein weiter verlangsamt.

Die Plasma-Aldosteronkonzentrationen sind in Tiermodellen für CRF sowie bei Patienten mit sogar leichter Nierenfunktionsstörung erhöht, und mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass Aldosteron eine wichtige Rolle bei der Förderung einer fortschreitenden Nierenfunktionsstörung spielt. Beobachtungsstudien an Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus ergaben, dass die Prävalenz und der Grad der Proteinurie höher waren als bei Patienten mit essentieller Hypertonie. Mehrere experimentelle Tiermodelle stimmen mit der Annahme überein, dass Aldosteron eine Nierenschädigung auslösen kann. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und Aldosteronmangel trotz ACE-Hemmer-Therapie reduzierte die Aldosteronblockade die Proteinurie deutlich, ohne dass sich der Blutdruck änderte. Den potenziell positiven Auswirkungen des Aldosteronantagonismus auf das Herz-Kreislauf-System bei Nierenversagen wurde jedoch wenig Aufmerksamkeit geschenkt. In einer einzelnen, kleinen, unkontrollierten Studie mit 13 Patienten mit diabetischer Nephropathie unter etablierter ACE-Hemmer-Therapie war der linksventrikuläre Massenindex nach 24-wöchiger Behandlung mit Spironolacton signifikant reduziert.

Linksventrikuläre Hypertrophie und arterielle Steifheit als Endpunkte in Studien bei chronischem Nierenversagen:

LVH: Bis zu 80 % der Patienten haben zu Beginn der Dialyse eine LVH. Wie bei anderen Patientengruppen ist LVH ein aussagekräftiger unabhängiger Prädiktor für die Mortalität bei CNI, und eine Rückbildung der LVH ist mit einem verbesserten kardialen Outcome verbunden.

Arterielle Steifheit: Große Leitungsarterien puffern die Druckänderungen, die durch intermittierenden ventrikulären Auswurf entstehen. Eine Versteifung der Arterien (Verlust der arteriellen Compliance) führt zu einem erhöhten systolischen und Pulsdruck; Tatsächlich ist die arterielle Steifheit der Hauptfaktor für den Pulsdruck bei Patienten mit CNI. Es ist auch eng mit LVH und seinem Fortschreiten im Laufe der Zeit verbunden. Jüngste prospektive Studien haben gezeigt, dass Messungen der Aortensteifheit, wie die Aortenpulswellengeschwindigkeit (PWV) und die Erhöhung des zentralen Aortendrucks durch frühe Wellenreflexionen (AIx), unabhängige und aussagekräftige Prädiktoren für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten sind Dialyse. Tatsächlich wurde in einer aktuellen prospektiven Studie die Senkung des PWV in der Aorta, hauptsächlich durch die Verwendung eines ACE-Hemmers, mit einer verbesserten Überlebensrate bei Dialysepatienten in Verbindung gebracht. Diese Verringerung des Aorten-PWV war bei Überlebenden mit einer parallelen Verringerung des mittleren arteriellen Drucks und des Pulsdrucks verbunden. Im Gegensatz dazu war bei denjenigen, die an kardiovaskulären Ereignissen starben, der mittlere arterielle Druck zwar im gleichen Ausmaß gesenkt wie bei den Überlebenden; Weder der Pulsdruck noch das Aorten-PWV wurden durch die ACE-Hemmung signifikant verändert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Arteriensteifheit nicht nur ein Indikator für eine Arterienschädigung ist, sondern ein potenziell reversibler Faktor, der zur Mortalität beiträgt.

Zusammenfassend: Die Aktivierung des RAAS erfolgt früh im Verlauf einer Nierenerkrankung und sowohl Angiotensin als auch Aldosteron dürften wichtige Faktoren bei der Pathogenese von Arteriensteifheit, LVH und autonomer Dysfunktion sein. ACE-Hemmer verringern die arterielle Steifheit und die LVH sowie das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung, der Aldosteronspiegel im Blutkreislauf kann jedoch hoch bleiben und die Auswirkungen der Aldosteronhemmung sind unbekannt.