Prova tebipenem nei bambini con shighellosi

Obiettivi specifici:

Obiettivo primario Determinare se tebipenem-pivoxil non è inferiore alla terapia Shigella di seconda linea attualmente raccomandata dall'OMS (ceftriaxone)

Obiettivi secondari:

• Descrivere il numero di eventi avversi, tra i bambini con shigellosi trattati con tebipenem-pivoxil orale o ceftriaxone EV.
• Confrontare la prevalenza della resistenza a ceftriaxone e tebipenem-pivoxil, così come Escherichia coli produttore di ESBL e carbapenemasi, nei bambini trattati con tebipenem-pivoxil o ceftriaxone 4 e 30 giorni dopo l'inizio della terapia di seconda linea.

Contesto del progetto comprese le osservazioni preliminari:

La shigellosi è la seconda causa di morte per malattie diarroiche nel mondo (>200.000 decessi/anno). Tra i bambini sotto i 5 anni, nel 2016 sono stati attribuiti a Shigella 60.000 decessi e 74.000.000 di casi di diarrea, di cui circa il 20% si è verificato nell'Asia meridionale. Nella sua forma grave, Shigella invade il tessuto intestinale provocando la manifestazione clinica di dissenteria, sangue o feci mucose. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda la terapia antibiotica per i bambini con dissenteria da Shigella sulla base di prove provenienti da studi randomizzati che dimostrano il beneficio clinico e microbiologico degli antibiotici per la dissenteria (> 60% dei quali è causata da infezioni da Shigella). La ciprofloxacina orale e il ceftriaxone per via endovenosa (IV) o intramuscolare (IM) sono rispettivamente le terapie consigliate di prima e seconda linea. In Bangladesh, sulla base della prevalenza di isolati di Shigella con resistenza alla ciprofloxacina (~70%), l'antibiotico macrolide azitromicina viene utilizzato come terapia di prima linea con ceftriaxone (seconda linea) riservata ai casi più gravi. Circa il 20% degli isolati di Shigella è resistente all'azitromicina, suggerendo che un numero considerevole di bambini richiederà una terapia di seconda linea (ospedale di Dhaka, dati non pubblicati). Mentre uno studio condotto presso icddrb ha mostrato che la resistenza al ceftriaxone nella shigellosi è bassa in Bangladesh al 2-5%, ma negli ultimi anni il sistema di sorveglianza dell'ospedale di Dhaka ha identificato circa il 10% di resistenza al ceftriaxone nei bambini sotto i 5 anni con shigellosi (da dati non pubblicati), il potenziale per la rapida comparsa della resistenza agli antibiotici a questa cefalosporina di terza generazione e al metodo di somministrazione ad alta intensità di risorse di ceftriaxone, sottolineano la necessità di regimi antibiotici alternativi basati sull'evidenza per le infezioni da Shigella resistenti a più farmaci.

In un documento di pervietà riguardante il dosaggio di tebipenem pivoxil orale, è stato riferito che il farmaco è efficace contro un numero di batteri Gram negativi, inclusa la Shigella. Per valutare la suscettibilità di Tebipenem-pivoxil tra gli isolati di shigella del Bangladesh, i ricercatori eseguiranno test di sensibilità in vitro con 200 isolati precedentemente raccolti in collaborazione con la Divisione Malattie Infettive di icddr,b. Valutando la necessità di nuovi regimi terapeutici per contrastare la crescente minaccia di sviluppo della resistenza antimicrobica e lo sviluppo di ceppi resistenti a più farmaci, i ricercatori propongono uno studio controllato randomizzato (RCT) di fase IIb per determinare l'efficacia e la sicurezza del tebipenem-pivoxil orale, rispetto a ceftriaxone EV, per i bambini con infezioni da Shigella che non rispondono alla terapia antibiotica di prima linea. I bambini del Bangladesh di età compresa tra 24 e 59 mesi con sospette infezioni da Shigella e nessun miglioramento clinico entro 48 ore dalla terapia di prima linea saranno randomizzati a un ciclo di 3 giorni di tebipenem-pivoxil orale (4 mg/kg 3 volte al giorno) o 3 giorni di Ceftriaxone EV (50 mg/kg 1 volta al giorno). I bambini saranno valutati per i principali risultati clinici, microbiologici e di sicurezza durante il successivo periodo di 30 giorni. Inoltre, i ricercatori monitoreranno l'acquisizione di resistenza agli antibiotici, tra cui E. coli produttore di ESBL e carbapenemasi, tra i bambini arruolati per determinare il rischio clinico e per la salute pubblica dell'uso di antibiotici carbapenemici in questo contesto. Inoltre, si propone uno studio condotto su 15 pazienti per confermare il profilo di sicurezza e la farmacocinetica del tebipenem nella popolazione dello studio. In parallelo gli investigatori arruoleranno altri 15 bambini nel braccio Azithromycin. Alla fine dello studio, i ricercatori confronteranno i due farmaci in termini di sicurezza ed efficacia sia clinicamente che microbiologicamente contro la shigellosi nei bambini.

Disegno e metodi della ricerca

Test di sensibilità in vitro:

Per la suscettibilità in vitro verranno effettuati test MIC per Tebipenem contro ~200 isolati di Shigella in terreno liquido. Per questo gli investigatori testeranno ~ 220 ceppi immagazzinati per far rivivere ~ 200 ceppi. Il test sarà effettuato presso il Laboratorio di Immunologia Mucosa e Vaccinologia, Divisione Malattie Infettive dell'icddr,b.

Studio pilota per l'efficacia e la farmacocinetica per Tebipenem

Dopo aver ricevuto il consenso, i bambini verranno sottoposti a screening nell'ospedale di Dhaka, icddr,b dopo il ricovero e i bambini idonei con sospetta infezione da shigella (caratteristiche cliniche di febbre, muco e/o sangue nelle feci, tenesmo e globuli rossi e leucociti> 10 per hpf nelle feci ) saranno randomizzati l'antibiotico standard locale azitromicina 10 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni o tebipenem-pivoxil per via orale (4 mg/kg TID x 3 giorni).

Verrà effettuato un campionamento mirato per uno studio pilota con 15 bambini in braccio. Coloro che non rispondono al trattamento entro 48 ore o i cui sintomi peggiorano passeranno a ceftriaxone IV. Il punto di randomizzazione sarà considerato Giorno 0; 3, 7 e 30 giorni dopo la randomizzazione nello studio, i bambini saranno valutati clinicamente mediante un esame fisico. Le misurazioni antropometriche verranno effettuate dai bambini all'inizio della terapia di prima linea e al giorno 3, 7 e 30 del follow-up.

I campioni di feci verranno raccolti dai bambini prima della randomizzazione e al giorno 3, giorno 7 e giorno 30 del follow-up. I campioni di feci saranno divisi in tre parti uguali, la parte 1 utilizzata per la coltura microbiologica e le parti 2 e 3 conservate a -80°C. Per il primo campione di feci verrà utilizzata una parte aggiuntiva del campione di feci per la microscopia e la determinazione dei leucociti fecali. La coltura microbiologica (per l'isolamento di Shigella ed E. coli e il test di sensibilità agli antibiotici [AST]) verrà eseguita su feci fresche il giorno 0, il giorno 3, il giorno 7 e il giorno 30. La PCR quantitativa per rilevare la presenza di DNA di Shigella attraverso l'identificazione del gene ipaH sarà eseguita su campioni di feci congelate giorno 0, giorno 3 e giorno 7 in un unico lotto alla fine dello studio. I risultati della coltura non saranno considerati come infezione da Shigella confermata poiché rapporti precedenti indicano che circa il 60% delle infezioni da Shigella clinicamente rilevanti non vengono rilevate dalla coltura.

Il giorno 3 verranno raccolti 3 ml di sangue per valutare i livelli di AST, ALT, creatinina sierica e carnitina sierica mediante ELISA) e per valutare l'esposizione al farmaco (se possibile). Inoltre, verranno raccolti 3 ml di sangue dai partecipanti al Giorno 0, Giorno 7 e Giorno 30 di follow-up per l'isolamento delle cellule mononucleate del sangue periferico, che saranno successivamente criopreservate per futuri studi immunologici. Se possibile, gli investigatori eseguiranno il conteggio delle piastrine al follow-up di 7 giorni. Per confermare la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del tebipenem nella popolazione di pazienti, verrà eseguito uno studio iniziale con i primi 15 partecipanti arruolati nel braccio tebipenem-pivoxil. I 15 bambini riceveranno ulteriori campioni di sangue da 0,5 ml (un decimo tsf) raccolti con il metodo tradizionale in punti temporali distribuiti nei giorni 0-3 per valutare la farmacocinetica del tebipenem. A causa del regime di dosaggio stabilito dell'azitromicina e del profilo di sicurezza, l'arruolamento nel braccio dell'azitromicina continuerà per tutto lo studio. I limiti di raccolta del sangue in base al peso, età compresa di tutti i prelievi di sangue negli ultimi 30 giorni, saranno rigorosamente rispettati.

Come i ricercatori hanno mirato a valutare la farmacocinetica di Tebipenem nella shigellosi di 15 bambini. Non sarà possibile avere un referto colturale prima di 48 ore, quindi i ricercatori hanno pianificato di valutare 15 bambini con braccio Tebipenem tra quei bambini di cui almeno il 50% avrebbe dovuto confermare l'infezione da Shigella in coltura.

Valutazione della prova di efficacia:

La decisione sarà di passare allo studio principale se la percentuale di successi clinici nel braccio Tebipenem è maggiore o uguale al numero di successi nel braccio Azitromicina tra i casi confermati di Shigella.

Obiettivo Alla fine, i ricercatori potrebbero solo giungere a una conclusione se il Tebipenem come trattamento della Shigella sia in qualche modo migliore dell'Azitromicina sulla base del miglioramento clinico e dei risultati microbiologici.

Processo principale:

Procedura di studio:

Dopo aver ricevuto il consenso, i bambini verranno sottoposti a screening e monitorati nello studio in ospedale nonostante non siano ancora stati randomizzati (Giorno -2). I bambini inizieranno immediatamente la terapia antibiotica di prima linea secondo lo standard di cura locale (azitromicina 10 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni). All'inizio o entro 48 ore dall'inizio del trattamento, il medico dello studio esaminerà il bambino e determinerà se si ritiene che il bambino abbia o meno un fallimento clinico con la terapia di prima linea (presenza di febbre, deterioramento clinico, sangue nelle feci, ≥3 sciolto/ feci acquose 48 ore dopo l'inizio della terapia). I bambini che hanno fallito clinicamente a 48 ore dall'inizio della terapia di prima linea saranno randomizzati a uno dei due bracci di trattamento: tebipenem-pivoxil orale (4 mg/kg TID x 3 giorni) o ceftriaxone EV (50 mg/kg QD x 3 giorni) giorni). I bambini randomizzati a tebipenem-pivoxil che non rispondono al trattamento entro 48 ore o i cui sintomi peggiorano passeranno a ceftriaxone IV. Il punto di randomizzazione sarà considerato Giorno 0; 3, 7 e 30 giorni dopo la randomizzazione nello studio, i bambini saranno valutati clinicamente mediante un esame fisico. Le misurazioni antropometriche verranno effettuate dai bambini all'inizio della terapia di prima linea, alla randomizzazione (arruolamento nell'RCT) e al giorno 3, 7 e 30 del follow-up.

I campioni di feci saranno raccolti dai bambini al giorno -2 (prima dell'inizio della terapia di prima linea) e tra quelli randomizzati, prima della somministrazione della prima dose della terapia di seconda linea (giorno 0), al giorno 3, al giorno 7 e giorno 30 di follow-up. Nello studio clinico principale, raccoglieremo inoltre un tampone rettale floccato al giorno 2, giorno 0 (prima della randomizzazione), giorno 3, giorno 7 e giorno 30 per la conservazione e l'eventuale valutazione del biomarcatore. Verrà condotta una serie di test sui biomarcatori infiammatori su campioni interi di feci e tamponi rettali per determinare i marcatori del rilevamento di Shigella e la risposta al trattamento in base alla disponibilità di fondi. I campioni di feci saranno divisi in tre parti uguali, la parte 1 utilizzata per la coltura microbiologica e le parti 2 e 3 conservate a -80°C. Per il primo campione di feci (al giorno -2) verrà utilizzata una parte aggiuntiva del campione di feci per la microscopia e la determinazione dei leucociti fecali. La coltura microbiologica (per l'isolamento di Shigella ed E. coli e il test di resistenza agli antibiotici [AST]) verrà eseguita su feci fresche il giorno -2, il giorno 0, il giorno 3, il giorno 7 e il giorno 30. La PCR quantitativa per rilevare la presenza di DNA di Shigella attraverso l'identificazione del gene ipaH, verrà eseguita su campioni di feci congelate giorno -2, giorno 0, giorno 3 e giorno 7 in un unico lotto alla fine dello studio. I risultati della coltura non saranno considerati come infezione da Shigella confermata poiché rapporti precedenti indicano che circa il 60% delle infezioni da Shigella clinicamente rilevanti non vengono rilevate dalla coltura33.

La raccolta del sangue al giorno 3 per valutare AST, ALT, creatinina sierica, livelli sierici di carnitina e al giorno 0, 7 e 30 per eseguire eventuali futuri studi immunologici sarà effettuata solo nella fase pilota del progetto, non sarà ripetuta in il processo principale.

Calcolo della dimensione del campione e variabile/i di esito (primaria e secondaria) Per quanto ne sappiamo, nessuno studio clinico randomizzato ha confrontato le opzioni di trattamento per bambini clinicamente non responsivi con shigellosi o bambini con Shigella resistente ai farmaci (o presunta resistente ai farmaci) . Pertanto, la stima della dimensione del campione è stata derivata dal più recente dei tre studi di ceftriaxone EV/IM per la shigellosi34-36 che hanno confrontato un ciclo di 3 giorni di ciprofloxacina orale con ceftriaxone IM in bambini israeliani con diarrea invasiva (73 dei quali avevano Shigella ) e ha riscontrato un successo microbiologico del 97% e un successo clinico del 100% il giorno 5 36. I ricercatori hanno quindi ipotizzato un tasso di successo clinico e microbiologico del 97%. I ricercatori hanno scelto un margine di non inferiorità del 10% come differenza di rischio massima nel successo clinico e microbiologico tra tebipenem-pivoxil o ceftriaxone che sarebbe clinicamente accettabile, consultando gli specialisti di malattie infettive e cliniche pediatriche presso l'icddr, b.

Supponendo un tasso di guarigione uguale del 97% per entrambi i bracci, un margine di non inferiorità del 10% e un livello alfa unilaterale del 2,5%, lo studio richiederebbe che 46 pazienti con Shigella confermati per braccio di trattamento abbiano una potenza dell'80%. Per raggiungere 92 bambini con infezione confermata da Shigella, i ricercatori dovranno reclutare 124 bambini nell'RCT (circa il 75% dei quali avrà un'infezione da Shigella confermata dalla PCR). I ricercatori prevedono un basso tasso di abbandono (5%) a causa del breve periodo di follow-up per l'esito primario e l'attento monitoraggio di questi bambini, richiedendo ai ricercatori di arruolare 132 bambini nello studio (66 in ciascun braccio). Ci sono tre obiettivi principali di questo processo; ogni obiettivo insieme al risultato atteso simultaneo è stato descritto di seguito:

Obiettivo 1:

Determinare se tebipenem-pivoxil non è inferiore alla terapia Shigella di seconda linea attualmente raccomandata dall'OMS (ceftriaxone). Qui, il fallimento clinico sarà definito come presenza di febbre (temperatura ascellare ≥38°C), diarrea (3 o più feci anormalmente molli o acquose nelle ultime 24 ore) o sangue nelle feci, al giorno 7 del follow-up o un decesso prima del giorno 7. Il fallimento microbiologico sarà definito come la presenza di Shigella DNA in quantità uguali o superiori al giorno 7 rispetto all'arruolamento o Shigella isolata mediante coltura microbiologica al giorno 7. Il successo clinico e microbiologico è quindi definito come l'assenza del fallimento sia clinico che microbiologico al giorno 7. La variazione del punteggio z di lunghezza per età (LAZ) e la variazione della circonferenza medio-superiore del braccio (MUAC) saranno definite come la differenza di LAZ e MUAC tra l'arruolamento e il follow-up punti temporali.

Obiettivo 2:

Descrivere il numero di eventi avversi, tra i bambini con shigellosi trattati con tebipenem-pivoxil orale o ceftriaxone EV. Gli eventi avversi saranno accertati dal referto del caregiver o identificati dai medici dello studio durante gli esami clinici in ospedale, alle visite di follow-up programmate o durante le visite non programmate. La gravità (gradi 1-5) sarà definita in base alla tabella 2014 della Divisione dell'AIDS per la classificazione della gravità degli eventi avversi negli adulti e nei bambini da parte del team clinico.

Obiettivo 3:

Confrontare la prevalenza della resistenza a ceftriaxone e tebipenem-pivoxil, così come Escherichia coli produttore di ESBL e carbapenemasi, nei bambini trattati con tebipenem-pivoxil o ceftriaxone 4 e 30 giorni dopo l'inizio della terapia di seconda linea. I limiti di resistenza saranno determinati utilizzando gli standard 2021 del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Di conseguenza, la resistenza al ceftriaxone sarà definita come MIC ≥4 secondo le linee guida CLSI. ESBL sarà rilevato dal sistema Vitek 2 che è un sistema automatizzato di identificazione batterica e test di sensibilità. La resistenza alla carbapenemasi sarà definita come resistenza a uno qualsiasi dei seguenti: meropenem (MIC ≥4), imipenem (MIC ≥4) o ertapenem (MIC ≥2). I cut-off della MIC non sono stati stabiliti per tebipenem-pivoxil in E. coli e pertanto saranno analizzati come variabile continua.

Studio farmacocinetico:

Somministrazione della dose

Il farmaco in studio in questo studio sarà tebipenem pivoxil somministrato per via orale come formulazione pediatrica, Orapenem (10% di granuli fini). Il dosaggio proposto si baserà sulle seguenti fasce di peso:

3-5,9 kg: 18 mg TID x 3 giorni (54 mg dose giornaliera totale) 6-9,9 kg: 32 mg TID x 3 giorni (66 mg dose giornaliera totale) 10-13,9 kg: 48 mg TID x 3 giorni (dose giornaliera totale di 144 mg) 14-19,9 kg: 68 mg TID x 3 giorni (dose giornaliera totale di 204 mg) 20-24,9 kg: 90 mg TID x 3 giorni (dose giornaliera totale di 270 mg) 25-34,9 kg: 120 mg TID x 3 giorni (dose giornaliera totale 360 ​​mg)

Tebipenem pivoxil verrà somministrato in 3 dosi separate nell'arco della giornata per 3 giorni consecutivi. Se i membri del personale di ricerca clinica scoprono che una dose non è stata somministrata in tempo, dovrebbe essere somministrata immediatamente e annotare l'ora effettiva. La dose successiva/successiva non deve essere somministrata prima di 4 ore dopo la dose "tardiva". Se la dose "dimenticata/in ritardo" è entro un'ora dalla dose successiva, la dose dimenticata verrà saltata e la dose successiva verrà somministrata come programmato (ovvero, il soggetto avrà 2 dosi anziché 3 in quel periodo di 24 ore periodo). Se un bambino vomita entro 30 minuti dalla somministrazione del farmaco, la dose verrà ripetuta.

Programma di campionamento farmacocinetico Programma di campionamento PK plasmatico Di seguito è riportato un programma campione proposto per lo studio PK che verrà eseguito sui primi 15 pazienti. Tuttavia, il programma finale verrà modificato per confermare tutti i limiti di raccolta del sangue in base al peso, età compresa di tutti i prelievi di sangue negli ultimi 30 giorni. Gli investigatori prevedono di avere un campionamento sparso per ogni partecipante allo studio. I campioni di sangue saranno raccolti per la determinazione delle concentrazioni di tebipenem e i parametri farmacocinetici sono mostrati di seguito. Verranno raccolti il ​​tempo di somministrazione del farmaco in studio, il tempo di somministrazione del supplemento nutrizionale, il tempo di prelievo del sangue PK e l'orario dei pasti.

Giorno 1 della somministrazione di tebipenem:

Pre-dose 1: 0 ore Post-dose 1: 0,5 ore (±6 minuti) 1 ora (±6 minuti) 4 ore (±24 minuti) Post-dose 2: 1-2 ore dopo la dose 2 Post-dose 3 : 1-2 ore dopo la somministrazione 3

Giorno 2 della somministrazione di tebipenem:

Pre-dose 1: 0 ore Post-dose 2: 1-2 ore dopo la dose 2 Post-dose 3: 1-2 ore dopo la dose 3

Giorno 3 della somministrazione di tebipenem:

Pre-dose 1: 0 ore Post-dose 1: 0,5 ore (±6 minuti)

1 ora (±6 minuti) 4 ore (±24 minuti) Post-dose 2: 1-2 ore dopo la dose 2 Post-dose 3: 1-2 ore dopo la dose 3

Analisi dei dati:

Per la sperimentazione pilota i dati saranno analizzati utilizzando STATA versione 15.0 IC (College Station, Texas). Le analisi statistiche saranno utilizzate per i metodi descrittivi. Verranno confrontate le percentuali di rilevamento di Shigella, distribuzione delle specie, fallimento clinico e microbiologico per entrambi i bracci di trattamento. Per i dati continui, verrà utilizzato il test t di Student per confrontare le medie dei dati normalmente distribuiti e il test di Mann-Whitney verrà utilizzato per il confronto dei dati che non sono normalmente distribuiti. Le proporzioni saranno confrontate utilizzando i test esatti di Fisher. Per il livello di significatività statistica α considerato al livello 0.05. La forza dell'associazione sarà determinata calcolando l'odds ratio (OR) e il loro intervallo di confidenza al 95% (IC). La differenza di rischio (RD) sarà osservata nei casi di fallimento clinico, fallimento microbiologico e fallimento combinato tra i bracci Tebipenem e Azitromicina.

L'analisi primaria sarà limitata ai bambini in cui Shigella è stata identificata mediante PCR o coltura al momento dell'arruolamento nell'RCT (Giorno 0). Le analisi secondarie includeranno tutti i bambini arruolati nell'RCT (alcuni dei quali potrebbero non avere infezioni da Shigella confermate molecolarmente ma potrebbero avere altri batteri enterici infiammatori, come il Campylobacter). I decessi dovuti a cause non correlate a Shigella saranno esclusi come fallimento del trattamento.

• Le analisi primarie saranno intent-to-treat (ITT) basate sull'allocazione della randomizzazione al ciclo di 3 giorni di tebipenem-pivoxil o ceftriaxone con il gruppo di randomizzazione incluso come unica covariata nei modelli.
• Tutti i ricercatori, gli statistici e il personale di laboratorio saranno accecati dal braccio di randomizzazione. Tuttavia, a causa della differenza nella somministrazione dei due farmaci, orale vs. IV, i medici dello studio e i ricercatori locali non saranno accecati. Gli esiti clinici saranno determinati utilizzando questionari e misure standardizzati (frequenza delle feci osservata, aspetto delle feci e temperatura ascellare) in modo da limitare potenziali distorsioni negli esiti clinici.
• L'esito primario sarà un risultato combinato di successo clinico e microbiologico al giorno 7.

Analisi statistica ad interim e guida all'arresto Un'analisi ad interim dell'esito primario (fallimento clinico) si verificherà quando metà (n=66) dei bambini sarà stata arruolata nello studio, il che significherà che circa 50 bambini con Shigella confermata in laboratorio sono nello studio processo. Un confine O'Brien-Fleming verrà utilizzato per i danni. I dettagli completi dei criteri decisionali e del piano di analisi provvisorio saranno forniti nel piano di analisi statistica e nella carta del DSMB che saranno esaminati e approvati dal DSMB. Il DSMB prenderà in considerazione la totalità delle prove dall'analisi ad interim e dai dati descrittivi per prendere una decisione sulla continuazione dello studio.