Chemioterapia di induzione seguita da CCRT in base allo stato di mutazione dell'EGFR nel NSCLC III

La concomitante terapia chemioradioterapica è ampiamente accettata come trattamento standard del NSCLC in stadio III non resecabile localmente avanzato. Se confrontati con il risultato della sola radioterapia dello studio CALGB 8433 (ovvero 9,7 mesi), i tempi mediani di sopravvivenza sono quasi raddoppiati negli ultimi 2 decenni, ma raramente hanno superato i 18 mesi dopo la chemioterapia nella maggior parte degli studi randomizzati. D'altra parte, una parte significativa dei pazienti ha dovuto sopportare gli effetti collaterali dell'esofagite di grado 3/4 e anche della polmonite, che in alcuni casi ha provocato decessi correlati al trattamento. C'è un grande bisogno di sviluppare strategie di trattamento più efficaci ma meno tossiche. Recentemente, la terapia a bersaglio molecolare utilizzando EGFR-TKI ha portato nuovo entusiasmo alla terapia NSCLC. I ricercatori hanno osservato un tempo di sopravvivenza mediano di 20,1 mesi in pazienti coreani mai fumatori naïve alla chemioterapia con adenocarcinoma del polmone. Il beneficio di EGFR-TKI è stato dimostrato anche nei non fumatori che hanno partecipato allo studio di fase III su carboplatino/paclitaxel con o senza Erlotinib (TRIBUTE). Nonostante la mancanza di benefici nella popolazione complessiva dei pazienti, Erlotinib ha conferito un vantaggio in termini di sopravvivenza a coloro che non avevano mai fumato sigarette. In questa analisi, 105 pazienti identificati come non fumatori hanno avuto una sopravvivenza mediana di 10 mesi, simile all'intera popolazione dello studio , quando trattati con carboplatino/paclitaxel più placebo. Tuttavia, per i pazienti in questa sottopopolazione trattati con Erlotinib e lo stesso regime chemioterapico, la sopravvivenza mediana è aumentata a 22,5 mesi (P = 0,01). Inoltre, la mutazione EGFR è stata associata a un tasso di risposta significativamente più elevato e una sopravvivenza più lunga rispetto a quelli senza mutazione EGFR. Ancora più importante, il tempo di sopravvivenza mediano di quei pazienti con tumori positivi alla mutazione dell'EGFR ha superato i 20 mesi nella maggior parte degli studi. Questi risultati sono molto provocatori dato che nello studio sono stati inclusi solo i pazienti con stadio IIIb non suscettibili di chemioterapia e pazienti con NSCLC in stadio IV e in molti studi la maggior parte dei pazienti era pesantemente pretrattata con più regimi chemioterapici. I ricercatori postulano che se il caso fosse selezionato correttamente, EGFR-TKI migliorerebbe significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti con NSCLC di stadio III non resecabile localmente avanzato. I ricercatori propongono quindi uno studio randomizzato di fase II per valutare l'efficacia e la tossicità di EGFR-TKI Erlotinib in un gruppo selezionato di pazienti con NSCLC con tumori in stadio III positivi alla mutazione dell'EGFR. L'uso della chemioterapia di induzione è fattibile ed efficace. È anche logisticamente vantaggioso per ridurre le micrometastasi e la tossicità correlata alle radiazioni diminuendo il carico tumorale prima di una terapia simultanea locoregionale definita. In precedenza i ricercatori hanno condotto diversi studi di fase II sulla chemioterapia IP nel NSCLC avanzato e hanno dimostrato che la chemioterapia IP ha un'attività promettente e un profilo di tossicità facilmente gestibile. Data l'attività incoraggiante della chemioterapia IP nella fase avanzata, i ricercatori hanno postulato che la loro ulteriore indagine nella fase III potrebbe portare a un ulteriore prolungamento dei tempi di sopravvivenza. Oltre al cisplatino, è stato dimostrato che l'irinotecan agisce come sensibilizzatore alle radiazioni in ambito preclinico e clinico. Pertanto, il loro uso con la radioterapia concomitante potrebbe portare alla sensibilizzazione alle radiazioni e al miglioramento del controllo locoregionale.