Effetti dopaminergici sulla funzione corticale nella malattia di Tourette (protocollo Levodopa) (TSfMRI)

Le osservazioni cliniche suggeriscono che nella TS c'è una funzione anormale nel sistema motorio del cervello che può essere modificata manipolando la dopamina. I miei colleghi e io abbiamo ipotizzato che anche i sistemi cerebrali non motori possano mostrare anomalie funzionali sensibili alla dopamina. Recentemente abbiamo testato questa ipotesi utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Un compito cognitivo che coinvolge la memoria di lavoro (WM) ha prodotto un'eccessiva attivazione di diverse regioni cerebrali nei soggetti TS rispetto ai controlli, ma questa eccessiva attivazione si è normalizzata dopo la somministrazione del precursore della dopamina levodopa (Hershey et al, 2004).

Possiamo formulare le seguenti ipotesi mirate e corrispondenti obiettivi specifici:

(1) Nella TS, le normali prestazioni durante un compito di memoria di lavoro (WM) richiedono una maggiore attivazione di specifiche regioni cerebrali (corteccia parietale, corteccia frontale mediale e talamo) rispetto ai soggetti di controllo, e questa risposta fMRI in eccesso è ridotta (migliorata) da levodopa. (2) Questi risultati fMRI nella TS si riferiscono specificamente alla WM, alla TS e all'attivazione del recettore della dopamina, piuttosto che a componenti non WM del compito cognitivo, comorbidità, effetti placebo o altri fattori confondenti.

Obiettivo specifico 1. Verificare se i risultati preliminari della fMRI si generalizzano a un campione più ampio e più rappresentativo di adulti con TS.

Obiettivo specifico 2. Chiarire le variabili che interagiscono per produrre le risposte fMRI differenziali a un compito di WM e levodopa osservate nei soggetti TS rispetto ai controlli.

2a. Componenti del compito. Controllo per componenti non WM dell'attività e delineazione di una curva "dose-risposta" per gli effetti del carico WM sulle risposte fMRI.

2b. Variabili cliniche. Verifica se i risultati fMRI nei nostri dati preliminari sono associati alla TS stessa piuttosto che a condizioni di comorbidità, storia del trattamento, variabili demografiche o variabili di stato come l'attuale gravità del tic / soppressione del tic.

2c. Farmacologia. Verificare se i cambiamenti post-levodopa nel segnale fMRI correlato alla WM si riferiscono specificamente alla concentrazione plasmatica di levodopa (piuttosto che agli effetti pratici, agli effetti placebo o al passare del tempo) e sono replicati da un agonista del recettore della dopamina non selettivo o da un dopamina D2/D3/ Agonista D4.