Esercizio fisico e pioglitazone per le sindromi metaboliche dell'HIV

Criterio di inclusione:

1. 18-65 anni uomini con infezione da HIV (n=40) e donne (n=40).
2. Documentazione di origine dello stato dell'HIV.
3. Stabile sulla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che può includere o meno inibitori della proteasi dell'HIV per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. A partire da gennaio 2005, saranno inclusi i non-progressori a lungo termine con infezione da HIV, anche se non stanno ricevendo HAART perché è probabile che il loro stato di malattia non avanzi durante il periodo di studio.
4. Alterata tolleranza al glucosio (IGT) o diabete di tipo 2 e ridistribuzione del grasso. L'IGT è definito come: glucosio plasmatico a digiuno (8 ore) 100-126 mg/dL o glucosio plasmatico >140 mg/dL 2 ore dopo un carico di glucosio orale di 75 g. Questa definizione (proposta/revisionata nel maggio 2006) include i volontari con diabete di tipo 2 ad insorgenza in età adulta (diabete non insulino-dipendente), poiché riteniamo che questi volontari possano trarre beneficio dalle potenziali azioni ipoglicemizzanti del pioglitazone con o senza esercizio fisico. La ridistribuzione del grasso è definita come uno qualsiasi dei seguenti 2: rapporto vita-fianchi >0,85 donne o >0,95 uomini, o rapporto adiposo tronco/appendicolare utilizzando la DEXA di tutto il corpo >0,85 donne o >1,3 uomini, o <15% di grasso delle gambe (DEXA; (grasso della gamba/grasso corporeo totale) x100), o adiposità viscerale VAT >120 cm2 donne o >140 cm2 uomini, o un rapporto VAT/TAT >0,30 donne o >0,40 uomini. Nel complesso, i criteri di ammissibilità sono progettati per includere soggetti con sindromi metaboliche che aumentano il rischio di CVD e il potenziale per ottenere il massimo beneficio dal pioglitazone e dall'esercizio fisico. Questi criteri di inclusione aiuteranno a selezionare/mantenere gruppi omogenei di partecipanti allo studio.
5. HIV RNA plasmatico (test Roche Amplicor®) <5000 copie/ml O una conta di cellule T CD4 >100 cellule/µL e stabile per i 3 mesi precedenti.
6. IMC 20-40 kg/m2.
7. Analisi del sangue "normali" per almeno 1 mese prima dell'arruolamento; conta piastrinica >30.000/mm3, conta assoluta dei neutrofili <750/mm3, transaminasi <2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), creatinina <3 volte l'ULN, trigliceridi a digiuno <500 mg/dL.

Criteri di esclusione:

1. Farmaci o agenti che potrebbero alterare/compromettere il metabolismo del glucosio (insulina, glucocorticoidi, corticosteroidi, megace) durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento o in qualsiasi momento durante l'arruolamento. Volontari che hanno sviluppato il diabete di tipo 2 dopo l'infezione da HIV o dopo aver iniziato i farmaci anti-HIV, che stanno ricevendo sensibilizzanti all'insulina (metformina, meglitinidi, inibitori dell'alfa-glucosidasi) o secretagoghi dell'insulina (sulfoniluree), ma non hanno ancora il controllo della glicemia (definiti come IGT sopra) sono ammissibili.
2. Analisi chimiche del sangue endocrine anormali o instabili (per 3 mesi prima dell'arruolamento) che potrebbero altrimenti spiegare l'insulino-resistenza. TSH <0,2 o >12µIU/mL, cortisolo mattutino >22µg/dL, IGF-1 <115ng/mL, testosterone totale <200ng/dL (uomini) <15ng/dL (donne). L'uso di sostituzione di testosterone, ACTH, ormone tiroideo o rhGH per normalizzare i livelli bassi è consentito, ma deve essere stabile sulla sostituzione ormonale per 3 mesi prima dell'arruolamento e non interromperà questa sostituzione durante l'arruolamento. La sostituzione ormonale non può essere avviata durante il trattamento.
3. Allergia o ipersensibilità ai tiazolidinedioni. Attualmente sta assumendo un tiazolidinedione.
4. Farmaci antiobesità o anoressizzanti durante i 3 mesi precedenti l'iscrizione o in qualsiasi momento durante l'iscrizione. Sono consentiti farmaci ipolipemizzanti (fibrato o statina), ma il soggetto deve essere stabile su tale agente per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. Gli agenti ipolipemizzanti non possono essere iniziati durante il periodo di trattamento.
5. Infezione cronica da epatite B (antigene di superficie HB positivo). Infezione da epatite C attiva (Hep C RNA rilevabile). Sono ammissibili coloro che hanno eliminato l'infezione da epatite B o C. Questo è stato rivisto nel maggio 2006 per chiarire meglio alcune incertezze sull'epatite e sull'ammissibilità.
6. Anamnesi di gravi condizioni cardiovascolari o stato cardiaco della NY Heart Association (NYHA) Classe III o IV (ad es. IM recente, angina instabile, edema, CHF, CAD, CABG, malattia valvolare (soffio), ictus, ipertensione non controllata (a riposo >140/90 mmHg in 3 occasioni), ritmo cardiaco irregolare, blocco di branca, stenosi aortica, sottoslivellamento del tratto ST a riposo >1 mm) che precluderebbero test/allenamento da sforzo o aumenterebbero sostanzialmente il rischio di un evento CV durante l'esercizio, o limiterebbe la capacità del soggetto di partecipare all'allenamento fisico. Trattamento con farmaci per una condizione cardiovascolare (glicosidi cardiaci, alfa o beta-bloccanti). Saranno consentiti alcuni farmaci antipertensivi (antagonisti dei canali del Ca++, diuretici o ACE-inibitori).
7. Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) o una storia di chetoacidosi, neuropatia diabetica sintomatica o retinopatia o malattia renale (creatinina> 3x ULN).
8. Ematocrito <34% negli uomini o <25% nelle donne con sintomi (stanchezza, "gambe stanche", respiro corto). Emoglobina <10 gm/100 ml con sintomi.
9. Storia di disturbi alimentari, malattia gastrointestinale significativa
10. Nausea, vomito, diarrea (>4 feci molli/giorno) che non rispondono al trattamento durante 2 settimane prima dell'arruolamento o che persiste per> 2 settimane durante l'arruolamento.
11. Infezione secondaria attiva. Qualsiasi cambiamento significativo nella terapia soppressiva cronica per un'infezione opportunistica durante il mese 1 prima dell'arruolamento.
12. Durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento, regolare allenamento aerobico o di sollevamento pesi che superi il minimo (45 min/giorno, 3 giorni/settimana, >75% della capacità di esercizio) richiesto per ottenere i benefici metabolici, biochimici e antropomorfici dell'esercizio come descritto nelle linee guida dell'American College of Sports Medicine. Nell'aprile 2006, questo criterio di esclusione è stato modificato per facilitare l'arruolamento di volontari che sono moderatamente-altamente attivi durante i 3 mesi precedenti lo screening per questo studio. Randomizzeremo i volontari che si esercitano regolarmente nei due gruppi di trattamento. Ciò ridurrà i potenziali effetti confondenti dell'esercizio fisico regolare sui benefici metabolici, biochimici e antropomorfici dell'allenamento fisico prescritto durante la fase di trattamento. Abbiamo escluso diversi volontari che si allenano regolarmente e riteniamo che potremmo escluderli inutilmente. Possono essere inclusi, l'arruolamento sarà facilitato e il disegno dello studio non sarà influenzato negativamente, purché li randomizziamo in pioglitazone o esercizio + pioglitazone (1:1).
13. Riluttanza o impossibilità a fare esercizio supervisionato 3 sessioni a settimana presso la palestra della facoltà di medicina. Qualsiasi condizione che potrebbe essere controindicata per l'esercizio fisico (lesione/disordine invalidante di articolazioni, cartilagine o muscoli che proibisce o limita gravemente la partecipazione a un regolare esercizio fisico, artrite invalidante, gravi disabilità fisiche, claudicatio, malattie polmonari, tachicardia sinusale, aritmie, atriale o ventricolare prematuro contrazioni).
14. Madri in gravidanza o allattamento. Le donne non possono essere incinte e devono accettare di utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite durante il periodo di trattamento. Se vengono utilizzate pillole anticoncezionali, la donna deve essere stabile su questi farmaci per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. Tutti i test metabolici verranno eseguiti nella prima fase follicolare. I test di gravidanza sulle urine (hCG) verranno eseguiti al basale e ogni mese la donna viene arruolata nello studio.
15. Pancreatite entro 1 anno precedente. Trigliceridi sierici >500mg/dL esp. con anamnesi di pancreatite o comunque ad alto rischio di pancreatite.
16. Farmaci che inibiscono o rallentano la coagulazione del sangue (es. fluidificanti del sangue). Il tempo di protrombina (coagulazione) supera i 2 secondi > controllo (solo nei soggetti che acconsentono alle biopsie muscolari/adipose).
17. Tumore maligno attivo o trattamento con agenti chemioterapici o radioterapia durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento.
18. Eccessiva perdita di peso (> 10% del peso corporeo) durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento. Storia di iperlattatemia o acidosi lattica, esp. con una rapida perdita di peso.
19. Farmaci/farmaci sperimentali "in cieco" durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento che non saranno aperti prima dell'arruolamento. Sono consentiti farmaci sperimentali in aperto. Devono essere stabili su questi per 3 mesi prima dell'arruolamento, devono rimanere stabili su di essi durante il periodo di trattamento e devono essere noti per non influenzare il metabolismo del glucosio, dei lipidi, del tessuto adiposo o del fegato.
20. Farmaci/integratori da banco non soggetti a prescrizione medica che potrebbero alterare il metabolismo del glucosio, dei lipidi o del tessuto adiposo (ad es. , acidi grassi a catena media o lunga, integratori di aminoacidi a catena ramificata, aminoacidi che potenzialmente aumentano la secrezione di insulina o GH (ad es. Arginina)) entro 1 mese dall'arruolamento. Questi supplementi non saranno consentiti durante il periodo di trattamento.
21. Demenza o funzione cognitiva ridotta o incapace di fornire il consenso informato volontario. I detenuti non saranno iscritti.
22. Abuso di sostanze attive (ad es. alcolismo, cocaina, eroina, crack, metanfetamina, fenciclidina). Dopo la valutazione, se il medico-ricercatore ritiene che questo abuso di sostanze non metta il volontario a rischio di un evento avverso (es. evento cardiovascolare) o se il medico-investigatore ritiene che il volontario sarà affidabile e conforme ai regimi terapeutici e che questo abuso di sostanze non interferirà con i farmaci dello studio, i regimi di esercizio o l'interpretazione dei dati, quindi al medico-investigatore discrezione il volontario può essere ammissibile.
23. Qualsiasi terapia con citochine o anti-citochine durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento.
24. Pazienti ritenuti dal medico sperimentatore affetti da ipertensione incontrollata o altre malattie (ad es. vasculite, HTN polmonare) che altrimenti potrebbero essere una causa di significativa disfunzione endoteliale sottostante o variabile
25. Ricevere sostanze vasoattive (es. nitrati, viagra) diversi dagli antipertensivi che non possono essere interrotti almeno 12 ore prima del test di funzionalità endoteliale (BART).