Uno studio di fase I su topotecan orale e lapatinib in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono fornire un consenso informato scritto e firmato.
• I soggetti devono avere ≥18 anni di età.
• I soggetti devono avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• I soggetti devono avere una diagnosi di cancro confermata istologicamente o citologicamente.
• - I soggetti devono avere tumori maligni solidi avanzati senza un'opzione terapeutica standard stabilita OPPURE progressione dopo la terapia più recente.
• I soggetti possono avere lesioni misurabili secondo i criteri RECIST.
• I soggetti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale o coinvolgimento leptomeningeo sono idonei solo se non stanno assumendo steroidi orali o anticonvulsivanti induttori dell'enzima CYP450.
• I soggetti devono avere una LVEF ≥ 50% o ≥ limite inferiore del normale per l'istituto basato sulla scansione MUGA o ECHO. Lo stesso metodo di valutazione cardiaca deve essere utilizzato in modo coerente durante tutto lo studio.
• I soggetti nella fase di coorte espansa devono disporre di campioni di tessuto tumorale archiviati disponibili per l'analisi dei biomarcatori. È preferibile che venga inviato un blocco di tessuto incluso in paraffina dal tessuto tumorale archiviato dal tumore primario.
• I soggetti devono fornire il consenso informato e i campioni di sangue alla ricerca di farmacogenetica.
• I soggetti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali.
• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come definito: Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 X 10^9/L, emoglobina ≥10 g/dL, piastrine ≥100 X 10^9/L; Epatico: bilirubina sierica ≤ limite superiore della norma (ULN), AST e ALT ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, AST e ALT ≤ 3 X ULN senza metastasi epatiche; Renale: clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/min.
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:
• Potenziale non fertile (cioè, donne con ovaie funzionanti che hanno un'isterectomia documentata in corso, o legatura delle tube bilaterale, o donne che sono in post-menopausa definite come assenza documentata di mestruazioni per> 12 mesi o donne con ovariectomia bilaterale documentata);
• Potenziale fertile (es. donne con ovaie funzionanti e nessuna compromissione documentata della funzione oviduttale o uterina che potrebbe causare sterilità). Questa categoria include donne con oligomenorrea (grave), donne in perimenopausa e giovani donne che hanno iniziato ad avere le mestruazioni. Questi soggetti devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening (≤7 giorni prima della somministrazione della prima dose del prodotto sperimentale) e accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire da almeno 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e per 28 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale. I metodi contraccettivi accettabili di GSK, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:
• Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
• Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femmina ed è l'unico partner sessuale per quella femmina.
• Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante la sperimentazione clinica e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida).
• I contraccettivi orali non sono affidabili a causa della potenziale interazione farmaco-farmaco.
• I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile sono idonei a partecipare allo studio se praticano adeguati metodi contraccettivi di barriera (vedere sopra) o astinenza durante lo studio dalla prima dose del prodotto sperimentale fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima della prima dose del prodotto sperimentale o che hanno una grave tossicità irrisolta o instabile dovuta alla precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale e/o di un precedente trattamento del cancro .
• Soggetti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del prodotto sperimentale.
• Soggetti che assumono farmaci proibiti elencati nel protocollo.
• Soggetti con nota ipersensibilità immediata o ritardata o reazione sfavorevole a topotecan o altri composti correlati o a farmaci chimicamente correlati a lapatinib. Questi includono altre anilinoquinazoline, come gefitinib, erlotinib o altri composti chimicamente correlati.
• Soggetti con presenza di infezione incontrollata.
• Soggetti con sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue.
• Soggetti con angina incontrollata o sintomatica, aritmie.
• Soggetti con insufficienza cardiaca di classe da II a IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Soggetti che hanno ricevuto un trapianto di midollo osseo allogenico.
• - Soggetti con qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, ottenere il consenso informato o aderire allo studio.
• Soggetti con condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• - Soggetti con anamnesi clinica, uso attuale di alcol o droghe illecite che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni specificate dal protocollo.
• - Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).