Eltrombopag Trattamento della trombocitopenia in soggetti con sindrome mielodisplastica avanzata (MDS) o leucemia mieloide acuta secondaria dopo SMD (sAML/MDS)

Criterio di inclusione:

• Soggetti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con SMD avanzata, sAML/MDS o LMA de novo con >=10% e <=50% di blasti nel midollo osseo. Il cambiamento dell'esplosione del sangue periferico nel tempo non dovrebbe suggerire una malattia altamente proliferativa (come giudicato dallo sperimentatore).
• I soggetti devono essere dipendenti da regolari trasfusioni di piastrine o avere un conteggio delle piastrine effettuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione che sia <30 Gi/L.
• I soggetti devono essere recidivati, refrattari o non idonei a ricevere le opzioni terapeutiche standard di azacitidina e decitabina e devono essere recidivati, refrattari o non idonei a ricevere chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali autologhe/allogeniche. Un soggetto può essere considerato recidivato/refrattario a un trattamento standard se questo viene interrotto per mancanza di efficacia. Per i soggetti non idonei ai trattamenti standard, è consentito iniziare uno di questi trattamenti standard durante il trattamento con il farmaco in studio se lo Sperimentatore ritiene che il soggetto diventi idoneo durante il corso dello studio.
• La precedente terapia con agenti demetilanti (azacitidina o decitabina), lenalidomide o IL-11 (oprelvekin) deve essere stata completata almeno 4 settimane prima del giorno 1; globulina antitimocitica/antilinfocitaria, chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali autologhe/allogeniche devono essere stati completati almeno 2 mesi prima del giorno 1. Se un soggetto deve interrompere un ciclo di terapia a causa della mancanza di efficacia, i periodi di sospensione sopra elencati non si applicano (e il paziente può essere sottoposto a screening e randomizzato immediatamente se vengono soddisfatti altri criteri di ammissibilità).
• I soggetti devono disporre di dati sulla conta piastrinica e sulla trasfusione piastrinica disponibili per un periodo di 4 settimane prima della randomizzazione.
• I soggetti con MDS avanzata, sAML/MDS o AML de novo devono avere una malattia stabile indicata da un tempo di raddoppio della conta dei blasti periferici >7 giorni durante lo screening.
• Durante le 4 settimane precedenti la randomizzazione, i soggetti devono sottoporsi a un esame del midollo osseo di base comprendente quanto segue:
• citomorfologia per confermare i blasti del midollo osseo tra il 10 e il 50%,
• citogenetica (fornire solo il clone anormale più diffuso),

I risultati dei test di cui sopra sono richiesti prima della randomizzazione del soggetto.

• Terapie di supporto/palliative come citochine (ad eccezione di IL-11; oprelvekin), acido valproico, acido all-trans retinoico o chemioterapia lieve sono consentite se fanno parte del SOC locale, a condizione che tali terapie siano state mantenute a una dose stabile per 4 settimane. Se il soggetto sceglie di interrompere queste terapie prima dell'ingresso nello studio, devono essere completate 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio, a meno che la terapia non venga interrotta per mancanza di efficacia. Gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) in soggetti anemici o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) in soggetti con grave neutropenia e infezioni ricorrenti sono consentiti durante lo studio secondo gli standard accettati. I soggetti che accedono allo studio con ESA o G-CSF devono continuare con lo stesso programma posologico fino a quando non è stata stabilita la dose ottimale del farmaco in studio.
• Stato ECOG 0-3.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti e le istruzioni del protocollo.
• Il soggetto ha firmato e datato il consenso informato.
• Il tempo di protrombina (PT/INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono essere compresi tra l'80 e il 120% del range normale al basale.
• Adeguata funzione d'organo al basale definita dai seguenti criteri:
• bilirubina totale (ad eccezione della sindrome di Gilbert) <= 1,5xULN
• ALT e AST <= 3xULN
• creatinina <= 2xULN
• l'albumina non deve essere inferiore al limite inferiore della norma (LLN) di oltre il 20%.
• Il soggetto sta praticando un metodo contraccettivo accettabile (documentato nella tabella). I soggetti di sesso femminile (o le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile) devono essere in età non fertile (isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale o post-menopausa > 1 anno) o in età fertile e utilizzare 1 dei seguenti metodi altamente efficaci di contraccezione (vale a dire, Pearl Index <1,0%) da 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e 28 giorni dopo il completamento o l'interruzione prematura dello studio:
• Completa astinenza dai rapporti;
• Dispositivo intrauterino (IUD);
• Due forme di contraccezione di barriera (diaframma più spermicida e per i maschi preservativo più spermicida);
• Il partner maschile è sterile prima dell'ingresso nello studio ed è l'unico partner della donna;
• Contraccettivi sistemici (combinati o solo progesterone).

Criteri di esclusione:

• Soggetti con diagnosi di leucemia promielocitica acuta.
• - Storia di trattamento per cancro (diverso da MDS, sAML / MDS o AML de novo) con chemioterapia sistemica e / o radioterapia negli ultimi 2 anni.
• Storia di trattamento con romiplostim o altri agonisti TPO-R.
• Malattie cardiovascolari preesistenti (inclusa insufficienza cardiaca congestizia, grado III/IV della New York Heart Association [NYHA]) o aritmie note per aumentare il rischio di eventi tromboembolici (ad es. fibrillazione atriale) o soggetti con QTc >450 msec (QTc >480 msec per soggetti con Bundle Branch Block).
• Fibrosi del midollo osseo che porta all'incapacità di aspirare il midollo per la valutazione.
• Dimensioni della milza >14 cm (lunghezza come da esame ecografico).
• Leucocitosi >=25.000/uL prima del giorno 1 del farmaco in studio.
• Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] nel siero o nelle urine) allo screening o alla pre-dose il giorno 1.
• Abuso attuale di alcol o droghe.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Infezioni attive e incontrollate.
• Soggetti infetti da virus dell'epatite B, C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti con cirrosi epatica.