Eltrombopag Traitement de la thrombocytopénie chez les sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire après un SMD (sAML/MDS)

Critère d'intégration:

• Sujets adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints de SMD avancé, de LAMs/SMD ou de LAM de novo avec > = 10 % et <= 50 % de blastes dans la moelle osseuse. Le changement de blast sanguin périphérique au fil du temps ne doit pas être évocateur d'une maladie hautement proliférative (à en juger par l'investigateur).
• Les sujets doivent dépendre de transfusions plaquettaires régulières ou avoir une numération plaquettaire prise dans les 4 semaines précédant la randomisation qui est <30 Gi/L.
• - Les sujets doivent être en rechute, réfractaires ou inéligibles pour recevoir les options de traitement standard d'azacitidine et de décitabine et doivent être en rechute, réfractaires ou inéligibles pour recevoir une chimiothérapie intensive ou une greffe de cellules souches autologues/allogéniques. Un sujet peut être considéré comme rechuté/réfractaire à un traitement standard si celui-ci est arrêté en raison d'un manque d'efficacité. Pour les sujets inéligibles aux traitements standard, il est permis de commencer l'un de ces traitements standard pendant le traitement à l'étude si l'investigateur considère que le sujet devient éligible au cours de l'étude.
• Un traitement antérieur par des agents déméthylants (azacitidine ou décitabine), du lénalidomide ou de l'IL-11 (oprelvekin) doit avoir été terminé au moins 4 semaines avant le jour 1 ; globuline antithymocyte/antilymphocyte, chimiothérapie intensive ou greffe de cellules souches autologue/allogénique doit avoir été effectuée au moins 2 mois avant le jour 1. Si un sujet doit interrompre un traitement en raison d'un manque d'efficacité, les périodes de sevrage énumérées ci-dessus ne s'appliquent pas (et le patient peut être dépisté et randomisé immédiatement si d'autres critères d'éligibilité sont remplis).
• Les sujets doivent disposer de données sur la numération plaquettaire et la transfusion de plaquettes sur une période de 4 semaines avant la randomisation.
• Les sujets atteints de SMD avancé, de LAMs/SMD ou de LAM de novo doivent avoir une maladie stable indiquée par un temps de doublement du nombre de blastes périphériques > 7 jours pendant le dépistage.
• Au cours des 4 semaines précédant la randomisation, les sujets doivent subir un examen initial de la moelle osseuse comprenant les éléments suivants :
• cytomorphologie pour confirmer les blastes de moelle osseuse entre 10 et 50 %,
• la cytogénétique (ne fournir que le clone anormal le plus répandu),

Les résultats des tests ci-dessus sont requis avant la randomisation des sujets.

• Les thérapies de soutien/palliatives telles que les cytokines (à l'exception de l'IL-11 ; l'oprelvekin), l'acide valproïque, l'acide rétinoïque tout-trans ou une chimiothérapie légère sont autorisées si elles font partie du SOC local, à condition que ces thérapies aient été administrées à une dose stable pendant 4 semaines. Si le sujet choisit d'arrêter ces thérapies avant l'entrée dans l'étude, elles doivent être terminées 4 semaines avant l'inscription à cette étude, à moins que la thérapie ne soit interrompue en raison d'un manque d'efficacité. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) chez les sujets anémiques ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) chez les sujets atteints de neutropénie sévère et d'infections récurrentes sont autorisés pendant l'étude conformément aux normes acceptées. Les sujets qui entrent dans l'étude sous ASE ou G-CSF doivent continuer à suivre le même schéma posologique jusqu'à ce que la dose optimale du médicament à l'étude ait été établie.
• Statut ECOG 0-3.
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences et aux instructions du protocole.
• Le sujet a signé et daté un consentement éclairé.
• Le temps de prothrombine (PT/INR) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent être compris entre 80 et 120 % de la plage normale au départ.
• Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :
• bilirubine totale (sauf pour le syndrome de Gilbert) <= 1,5 x LSN
• ALT et AST <= 3xULN
• créatinine <= 2xULN
• l'albumine ne doit pas être inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de plus de 20 %.
• Le sujet pratique une méthode de contraception acceptable (documentée dans le dossier). Les sujets féminins (ou les partenaires féminines de sujets masculins) doivent être soit en âge de procréer (hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes ou post-ménopause > 1 an), soit en âge de procréer et utiliser l'une des méthodes hautement efficaces suivantes de contraception (c'est-à-dire, indice de Pearl < 1,0 %) à partir de 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude, tout au long de l'étude, et 28 jours après la fin ou l'arrêt prématuré de l'étude :
• Abstinence complète de rapports sexuels;
• Dispositif intra-utérin (DIU);
• Deux formes de contraception barrière (diaphragme plus spermicide, et pour les hommes préservatif plus spermicide);
• Le partenaire masculin est stérile avant son entrée dans l'étude et est le seul partenaire de la femme ;
• Contraceptifs systémiques (combinés ou progestérone seule).

Critère d'exclusion:

• Sujets avec un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë.
• Antécédents de traitement pour le cancer (autre que MDS, sAML/MDS ou de novo AML) avec chimiothérapie systémique et/ou radiothérapie au cours des 2 dernières années.
• Antécédents de traitement par le romiplostim ou d'autres agonistes du TPO-R.
• Maladie cardiovasculaire préexistante (y compris insuffisance cardiaque congestive, New York Heart Association [NYHA] Grade III/IV), ou arythmie connue pour augmenter le risque d'événements thromboemboliques (par ex. fibrillation auriculaire), ou sujets avec un QTc> 450 msec (QTc> 480 msec pour les sujets avec bloc de branche).
• Fibrose de la moelle osseuse qui conduit à une incapacité à aspirer la moelle pour l'évaluation.
• Taille de la rate> 14 cm (longueur selon l'examen échographique).
• Leucocytose> = 25 000 / uL avant le jour 1 du médicament à l'étude.
• Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG] sérique ou urinaire) lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1.
• Abus actuel d'alcool ou de drogues.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Infections actives et incontrôlées.
• Sujets infectés par l'hépatite B, C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Sujets atteints de cirrhose du foie.