Eltrombopag Behandeling van trombocytopenie bij proefpersonen met gevorderd myelodysplastisch syndroom (MDS) of secundaire acute myeloïde leukemie na MDS (sAML/MDS)

Inclusiecriteria:

• Volwassen proefpersonen (18 jaar of ouder) met gevorderde MDS, sAML/MDS of de novo AML met >=10% en <=50% blasten in het beenmerg. Verandering van perifere bloedblasten in de loop van de tijd zou niet moeten wijzen op een zeer proliferatieve ziekte (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
• Proefpersonen moeten afhankelijk zijn van regelmatige trombocytentransfusies of een trombocytentelling hebben binnen de 4 weken voorafgaand aan randomisatie die <30 Gi/L is.
• Proefpersonen moeten recidiverend, refractair of niet in aanmerking komen voor standaard behandelingsopties van azacitidine en decitabine en moeten recidiverend, refractair of niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie of autologe/allogene stamceltransplantatie. Een proefpersoon kan worden beschouwd als recidiverend/ongevoelig voor een standaardbehandeling als deze wordt stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid. Voor proefpersonen die niet in aanmerking komen voor standaardbehandelingen, is het toegestaan ​​om een ​​van deze standaardbehandelingen te starten terwijl ze onderzoeksmedicatie gebruiken als de onderzoeker van mening is dat de proefpersoon in de loop van het onderzoek in aanmerking komt.
• Eerdere therapie met demethyleringsmiddelen (azacitidine of decitabine), lenalidomide of IL-11 (oprelvekin) moet ten minste 4 weken voor dag 1 zijn afgerond; antithymocyten-/antilymfocytenglobuline, intensieve chemotherapie of autologe/allogene stamceltransplantatie moet ten minste 2 maanden voor dag 1 zijn voltooid. Als een proefpersoon een therapiekuur moet staken wegens gebrek aan werkzaamheid, zijn de hierboven vermelde wash-outperioden niet van toepassing (en de patiënt kan onmiddellijk worden gescreend en gerandomiseerd als aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan).
• Proefpersonen moeten gegevens over het aantal bloedplaatjes en bloedplaatjestransfusies beschikbaar hebben over een periode van 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Proefpersonen met gevorderde MDS, sAML/MDS of de novo AML moeten een stabiele ziekte hebben, wat wordt aangegeven door een verdubbeling van de perifere blastentelling >7 dagen tijdens de screening.
• Gedurende de 4 weken voorafgaand aan randomisatie moeten de proefpersonen een basislijn beenmergonderzoek ondergaan, waaronder het volgende:
• cytomorfologie om beenmergontploffingen tussen 10-50% te bevestigen,
• cytogenetica (geef alleen de meest voorkomende abnormale kloon),

De resultaten van de bovenstaande tests zijn vereist voorafgaand aan randomisatie van proefpersonen.

• Ondersteunende/palliatieve therapieën zoals cytokines (behalve IL-11; oprelvekin), valproïnezuur, all-trans-retinoïnezuur of milde chemotherapie zijn toegestaan ​​als ze deel uitmaken van de lokale SOC, op voorwaarde dat die therapieën gedurende 4 weken een stabiele dosis hebben gehad. Als de proefpersoon ervoor kiest om deze therapieën stop te zetten voordat ze aan de studie beginnen, moeten ze 4 weken voordat ze aan de studie deelnemen, voltooid zijn, tenzij de therapie wordt stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid. Erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) bij anemische proefpersonen of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) bij proefpersonen met ernstige neutropenie en recidiverende infecties zijn toegestaan ​​tijdens het onderzoek volgens aanvaarde normen. Proefpersonen die aan het onderzoek beginnen met ESA's of G-CSF moeten doorgaan met hetzelfde doseringsschema totdat de optimale dosis onderzoeksmedicatie is vastgesteld.
• ECOG-status 0-3.
• Proefpersoon is in staat protocolvereisten en instructies te begrijpen en na te leven.
• Proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd.
• Protrombinetijd (PT/INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moeten bij baseline binnen 80 tot 120% van het normale bereik liggen.
• Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door de onderstaande criteria:
• totaal bilirubine (behalve bij het syndroom van Gilbert) <= 1,5xULN
• ALAT en ASAT <= 3xULN
• creatinine <= 2xULN
• albumine mag niet meer dan 20% onder de ondergrens van normaal (LLN) liggen.
• De proefpersoon past een aanvaardbare anticonceptiemethode toe (gedocumenteerd in de grafiek). Vrouwelijke proefpersonen (of vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen) moeten ofwel niet zwanger kunnen worden (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinden van de eileiders of postmenopauzaal >1 jaar), ofwel zwanger kunnen worden en 1 van de volgende zeer effectieve methodes van anticonceptie (d.w.z. Pearl Index <1,0%) vanaf 2 weken voorafgaand aan toediening van studiemedicatie, gedurende de hele studie en 28 dagen na voltooiing of voortijdige stopzetting van de studie:
• Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap;
• Intra-uterien apparaat (IUD);
• Twee vormen van barrière-anticonceptie (diafragma plus zaaddodend middel, en voor mannen condoom plus zaaddodend middel);
• Mannelijke partner is onvruchtbaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en is de enige partner van de vrouw;
• Systemische anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron).

Uitsluitingscriteria:

• Onderwerpen met een diagnose van acute promyelocytische leukemie.
• Voorgeschiedenis van behandeling van kanker (anders dan MDS, sAML/MDS of de novo AML) met systemische chemotherapie en/of radiotherapie in de afgelopen 2 jaar.
• Voorgeschiedenis van behandeling met romiplostim of andere TPO-R-agonisten.
• Reeds bestaande hart- en vaatziekten (waaronder congestief hartfalen, New York Heart Association [NYHA] graad III/IV) of aritmie waarvan bekend is dat deze het risico op trombo-embolische voorvallen verhoogt (bijv. atriumfibrilleren), of proefpersonen met een QTc >450 msec (QTc >480 msec voor proefpersonen met bundeltakblok).
• Beenmergfibrose die leidt tot het onvermogen om beenmerg op te zuigen voor beoordeling.
• Miltgrootte >14 cm (lengte volgens echografisch onderzoek).
• Leukocytose >=25.000/uL voorafgaand aan Dag 1 van studiemedicatie.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of zwanger zijn (positieve zwangerschapstest voor bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG] in serum of urine) bij screening of pre-dosis op dag 1.
• Actueel alcohol- of drugsmisbruik.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Actieve en ongecontroleerde infecties.
• Proefpersonen die besmet zijn met Hepatitis B, C of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Proefpersonen met levercirrose.