Eltrombopag Behandlung von Thrombozytopenie bei Patienten mit fortgeschrittenem myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie nach MDS (sAML/MDS)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem MDS, sAML/MDS oder De-novo-AML mit >=10 % und <=50 % Blasten im Knochenmark. Eine Veränderung der peripheren Blutblasten im Laufe der Zeit sollte nicht auf eine stark proliferative Erkrankung hindeuten (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Die Probanden müssen auf regelmäßige Thrombozytentransfusionen angewiesen sein oder innerhalb der 4 Wochen vor der Randomisierung eine Thrombozytenzahl von < 30 Gi/l gemessen haben.
• Die Probanden müssen rezidiviert, refraktär oder ungeeignet sein, um Standardbehandlungsoptionen von Azacitidin und Decitabin zu erhalten, und müssen rezidiviert, refraktär oder ungeeignet sein, um eine intensive Chemotherapie oder autologe/allogene Stammzelltransplantation zu erhalten. Ein Proband kann als rezidiviert/refraktär gegenüber einer Standardbehandlung angesehen werden, wenn diese aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen wird. Für Probanden, die für Standardbehandlungen nicht in Frage kommen, ist es zulässig, eine dieser Standardbehandlungen während der Studienmedikation zu beginnen, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass der Proband im Laufe der Studie in Frage kommt.
• Eine vorherige Therapie mit demethylierenden Mitteln (Azacitidin oder Decitabin), Lenalidomid oder IL-11 (Oprelvekin) muss mindestens 4 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen sein; Antithymozyten-/Antilymphozytenglobulin, intensive Chemotherapie oder autologe/allogene Stammzelltransplantation müssen mindestens 2 Monate vor Tag 1 abgeschlossen sein. Wenn ein Patient einen Therapiezyklus aufgrund mangelnder Wirksamkeit abbrechen muss, gelten die oben aufgeführten Auswaschzeiten nicht (und der Patient kann sofort gescreent und randomisiert werden, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind).
• Die Probanden müssen über einen Zeitraum von 4 Wochen vor der Randomisierung über Thrombozytenzahl und Thrombozytentransfusionsdaten verfügen.
• Patienten mit fortgeschrittenem MDS, sAML/MDS oder De-novo-AML müssen eine stabile Krankheit haben, die durch eine Verdopplungszeit der peripheren Blastenzahlen > 7 Tage während des Screenings angezeigt wird.
• In den 4 Wochen vor der Randomisierung müssen sich die Probanden einer grundlegenden Knochenmarkuntersuchung unterziehen, die Folgendes umfasst:
• Zytomorphologie zur Bestätigung von Knochenmarksblasten zwischen 10-50%,
• Zytogenetik (nur den am weitesten verbreiteten abnormalen Klon angeben),

Die Ergebnisse der oben genannten Tests sind vor der Randomisierung der Probanden erforderlich.

• Unterstützende/palliative Therapien wie Zytokine (außer IL-11; Oprelvekin), Valproinsäure, all-trans-Retinsäure oder milde Chemotherapie sind zulässig, wenn sie Teil der lokalen SOC sind, vorausgesetzt, diese Therapien wurden über 4 Wochen in stabiler Dosis verabreicht. Entscheidet sich der Proband, diese Therapien vor Studieneintritt abzubrechen, müssen sie 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen sein, es sei denn, die Therapie wird wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen. Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) bei anämischen Probanden oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) bei Probanden mit schwerer Neutropenie und wiederkehrenden Infektionen sind während der Studie gemäß den anerkannten Standards erlaubt. Patienten, die mit ESAs oder G-CSF in die Studie aufgenommen werden, sollten mit dem gleichen Dosierungsplan fortfahren, bis die optimale Dosis der Studienmedikation ermittelt wurde.
• ECOG-Status 0-3.
• Das Subjekt ist in der Lage, Protokollanforderungen und Anweisungen zu verstehen und einzuhalten.
• Das Subjekt hat eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung.
• Die Prothrombinzeit (PT/INR) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) müssen zu Studienbeginn innerhalb von 80 bis 120 % des Normalbereichs liegen.
• Angemessene grundlegende Organfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:
• Gesamtbilirubin (außer Gilbert-Syndrom) <= 1,5 x ULN
• ALT und AST <= 3xULN
• Kreatinin <= 2xULN
• Albumin darf nicht mehr als 20 % unter der unteren Normgrenze (LLN) liegen.
• Das Subjekt praktiziert eine akzeptable Verhütungsmethode (in der Tabelle dokumentiert). Weibliche Probanden (oder weibliche Partner von männlichen Probanden) müssen entweder im gebärfähigen Alter sein (Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur oder postmenopausal > 1 Jahr) oder gebärfähig sein und eine der folgenden hochwirksamen Methoden anwenden Empfängnisverhütung (d. h. Pearl-Index < 1,0 %) ab 2 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation, während der gesamten Studie und 28 Tage nach Abschluss oder vorzeitigem Abbruch der Studie:
• Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr;
• Intrauterinpessar (IUP);
• Zwei Formen der Barriere-Verhütung (Diaphragma plus Spermizid und für Männer Kondom plus Spermizid);
• Der männliche Partner ist vor Eintritt in die Studie unfruchtbar und ist der einzige Partner der Frau;
• Systemische Kontrazeptiva (kombiniert oder nur Progesteron).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit der Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie.
• Vorgeschichte einer Behandlung von Krebs (außer MDS, sAML/MDS oder De-novo-AML) mit systemischer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Vorgeschichte einer Behandlung mit Romiplostim oder anderen TPO-R-Agonisten.
• Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Grad III/IV der New York Heart Association [NYHA]) oder Arrhythmie, von der bekannt ist, dass sie das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht (z. Vorhofflimmern) oder Probanden mit einem QTc >450 ms (QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock).
• Knochenmarkfibrose, die zu einer Unfähigkeit führt, Knochenmark zur Beurteilung zu aspirieren.
• Milzgröße >14 cm (Länge laut Ultraschalluntersuchung).
• Leukozytose >=25.000/uL vor Tag 1 der Studienmedikation.
• Weibliche Probanden, die stillen oder schwanger sind (positiver Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin) beim Screening oder vor der Verabreichung an Tag 1.
• Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Aktive und unkontrollierte Infektionen.
• Personen, die mit Hepatitis B, C oder dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind.
• Patienten mit Leberzirrhose.