Esercizio in pazienti con mieloma multiplo (EMMY)

Sfondo L'esercizio fisico per i pazienti ematologici è un trattamento complementare rilevante, anche nei pazienti con mieloma multiplo (MM) (Jones 2013). Nel cancro ematologico, l'esercizio fisico è fattibile, sicuro e benefico in numerosi aspetti (capacità aerobica, forza muscolare, qualità della vita (QOL), affaticamento, benessere psicosociale, sintomi correlati al trattamento e composizione corporea, prima, durante e dopo il trapianto di cellule staminali. Persona 2013; Haren 2013). Tuttavia, le prove del valore dell'esercizio nelle malattie ematologiche sono scarse, in generale e per diagnosi specifiche (Jones 2013; Fong 2014; Liu 2009). I pazienti con MM possono differire da altre malattie ematologiche, per uno stato funzionale più scarso a causa del dolore scheletrico, della QOL compromessa e della funzione immunitaria, ma anche per il ritorno al lavoro e per il rischio di pensione di invalidità, e inoltre per le prestazioni fisiche e il tempo di essere fisicamente attivi è ridotta durante tutto il corso del trattamento e i pazienti non soddisfano le linee guida sull'attività fisica (Coleman 2004; Jones 2004; Craike 2013). Quindi, è necessario esaminare l'effetto dell'esercizio per poter fornire raccomandazioni basate sull'evidenza sull'esercizio nei pazienti affetti da MM.

In Danimarca, ogni anno viene diagnosticato il MM a 320 pazienti. L'età media alla diagnosi è di 68-71 anni e l'incidenza aumenta con l'età. La prevalenza aumenta a causa dell'invecchiamento della popolazione e del miglioramento della sopravvivenza grazie al miglioramento delle cure mediche (Kyle 2007; Sihori 2006 e 2004; Alexander 2007; Kumar 2008 e 2014). Tipicamente, il paziente presenta dolore osseo, anemia, insufficienza renale, infezioni ricorrenti o, per alcuni pazienti, viene rilevato casualmente attraverso lo screening del sangue o delle urine. Il dolore osseo è causato da distruzioni osteolitiche che possono anche portare a fratture patologiche.

Una volta diagnosticata, la maggior parte dei pazienti (80%) presenterà una malattia sintomatica e dovrà iniziare il trattamento. Il trattamento medico per MM ha due scopi. In primo luogo, la terapia sistemica anti-mieloma mira a ridurre il carico tumorale e a prolungare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale e, in secondo luogo, la terapia di supporto mira a prevenire gravi morbilità da complicanze della malattia. Pazienti più giovani (

I pazienti con MM (che ricevono HDT) percepiscono diversi sintomi (disturbi del sonno e dell'umore, prestazioni funzionali ridotte, dolore, mancanza di respiro, angoscia, tristezza e difficoltà a prestare attenzione. I sintomi sono correlati e può essere presente un circolo vizioso (Coleman 2011; Anderson 2007).

Revisione della letteratura: esercizio in pazienti con MM Sono stati identificati solo 3 studi RCT (Coleman 2003 & 2008 & 2012) e 1 studio pilota a braccio singolo (Groeneveldt 2013) riguardanti l'effetto dell'esercizio in pazienti con MM. Coleman ha studiato i pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico in tandem senza rischio di frattura, mentre Groeneveldt ha studiato i sopravvissuti al MM. Tutti i programmi di esercizio erano individualizzati e domiciliari, sebbene uno studio includesse anche un allenamento supervisionato settimanalmente nei primi tre mesi e mensilmente nei successivi 3 mesi. I programmi di esercizi, tutti compromettenti stretching, allenamento aerobico e allenamento di resistenza alla forza, hanno avuto una durata di 6 mesi e 3 di essi sono iniziati durante l'induzione e l'HDT. Ai controlli è stato consigliato di camminare 20 minuti 3 volte a settimana.

Lo studio pilota a braccio singolo nei sopravvissuti al MM ha mostrato significativi cambiamenti positivi nella qualità della vita, nell'affaticamento e nella forza muscolare, ma non nella capacità aerobica. Sono stati osservati cambiamenti positivi, sebbene non significativi, per quanto riguarda ansia/depressione. Negli studi di Coleman et al. c'è stata una tendenza verso un minore declino della capacità aerobica/prestazioni fisiche nel gruppo di esercizio rispetto al gruppo di controllo. Il peso corporeo magro (al mese) era significativamente aumentato tra coloro che facevano esercizio rispetto ai controlli. Nel corso del periodo di 6 mesi la forza e il peso corporeo magro sono aumentati e hanno percepito meno fatica, umore migliore e più sonno notturno rispetto ai controlli. Sono state mostrate le tendenze dei benefici fisiologici per quanto riguarda la raccolta di cellule staminali e le trasfusioni durante il trapianto.

Uno studio di Coleman ha mostrato cambiamenti statisticamente significativi durante il corso del trattamento; calo delle prestazioni fisiche, aumento della fatica percepita ed effetto negativo sul sonno notturno, sia nel gruppo di esercizio che nel gruppo di controllo. Non sono state riscontrate differenze statistiche o cliniche significative in nessuno degli esiti studiati tra il gruppo di esercizio e il gruppo di controllo in tutti i tempi del test prima della chemioterapia, 10-12 settimane dopo e 15-16 settimane dopo la raccolta delle cellule staminali. La mancanza di risultati significativi può essere dovuta a scarsa compliance (basata sul riepilogo dell'attività auto-riferita senza risultati riportati nel documento), nessuna supervisione strutturata durante l'intervento di esercizio e forse intensità inadeguata in relazione a un effetto sulla capacità aerobica. Inoltre, l'Arkansas Anti-myeloma Total Therapy Program è una chemioterapia altamente intensiva che non è paragonabile ai regimi di induzione utilizzati in Danimarca. Questo trattamento altamente intensivo può benissimo contrastare i benefici dell'allenamento fisico. Tuttavia, è degno di nota che il gruppo di esercizio ha avuto una prestazione fisica migliore rispetto al gruppo di controllo, sebbene non significativa. È importante sottolineare che i programmi di esercizio erano fattibili, accettabili e sicuri. Gli studi eseguiti presentano diverse carenze, come piccole popolazioni di studio, mancanza di un gruppo di controllo, mancanza di formazione supervisionata, nessuna descrizione del fatto che il valutatore fosse cieco e una descrizione inadeguata dell'intervento.

In sintesi, l'esercizio risulta essere sicuro e fattibile nei pazienti con MM durante l'induzione e l'HDT e dopo la dimissione. C'è una lacuna nella letteratura riguardante i pazienti anziani con MM e in generale nei pazienti trattati con regimi meno intensivi rispetto all'HDT.

L'effetto dell'esercizio sulla funzione fisica necessita di un ulteriore esame, soprattutto perché l'ampio gruppo di pazienti con MM compromette anche i pazienti anziani, rendendo l'esercizio ancora più rilevante come trattamento complementare all'inizio del decorso della malattia al fine di mantenere la funzione fisica. A causa della natura della malattia che coinvolge le ossa, si ritiene che l'esercizio fisico possa essere utile per mantenere i pazienti affetti da MM sia per quanto riguarda la funzione fisica che la perdita ossea, come nella popolazione anziana (Chin 2008) e nei pazienti con osteoporosi (Hagen 2011; Howe 2011) o come trovato negli incoraggianti risultati riguardanti la salute delle ossa tra i sopravvissuti al cancro (Winters-Stone 2010). La letteratura suggerisce che l'allenamento combinato è utile per mantenere o aumentare la densità minerale ossea e la massa corporea magra tra i pazienti con cancro alla prostata o cancro al seno (Bolam 2012; Cormie 2014), tra le donne in post-menopausa (Martyn-St James 2008 & 2009; Palombaro 2006 ) e tra gli anziani (Gómez-Cabello 2012). Sono stati studiati anche i cambiamenti nei marcatori ossei come effetto dell'esercizio, sebbene in diversi protocolli di esercizio. I risultati di donne e uomini sani sono promettenti. I marcatori di formazione ossea sono significativamente aumentati, senza cambiamenti significativi nei marcatori di riassorbimento osseo (Shibata 2003; Karabulut 2011). L'OQL, in una prospettiva specifica della malattia, richiede attenzione poiché l'esercizio può migliorare la QOL (Persoon 2013; Haren 2013; Mishra 2012 & 2012), e poiché il dolore osseo è un problema importante nei pazienti con MM, è importante indagare il dolore come risultato. È stato dimostrato che le sopravvissute al cancro al seno che soddisfano le linee guida sull'attività fisica hanno meno probabilità di riportare dolore superiore alla media rispetto alle sopravvissute al cancro al seno che non soddisfano le linee guida sull'attività fisica, e coloro che sono sempre stati fisicamente attivi riferiscono meno dolore rispetto alle donne inattive (Forsythe 2013 ). Griffith (2009) ha scoperto che i malati di cancro riferiscono un livello di dolore inferiore se diventano più attivi fisicamente (aggiustato per età, diagnosi di cancro, dolore prima del test, attività fisica/funzionamento fisico prima del test), ma Forsythe (2013) ha dimostrato un dolore invariato livello nonostante l'aumento dell'attività fisica. Questi risultati rendono ancora più importante indagare sul dolore nell'organizzazione degli investigatori. Il funzionamento fisico avrà un impatto sul livello di attività fisica, che ha importanza in una prospettiva a lungo termine, ma a conoscenza dei ricercatori il livello di attività fisica non è stato studiato nei pazienti con MM né in un disegno prospettico né con misurazioni oggettive.

Reclutamento Tutti i pazienti con MM di nuova diagnosi presso il Roskilde Hospital e l'Odense University Hospital saranno sottoposti a screening per l'idoneità sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione, al loro primo appuntamento con il medico (ematologo) al momento della diagnosi.

Se idoneo, il medico informerà brevemente il paziente sul progetto e fornirà le informazioni di partecipazione scritte. Prima della consultazione successiva (in genere dopo 2-3 giorni), lo sperimentatore chiamerà il paziente con ulteriori informazioni e risponderà a qualsiasi domanda che il paziente possa avere in merito al progetto prima che venga ottenuto il consenso informato scritto. Se non idoneo o il paziente non desidera partecipare, il paziente sarà registrato solo dal motivo dell'esclusione.

Disegno Dopo l'inclusione i pazienti saranno randomizzati 1:1 in un gruppo di intervento o in un gruppo di controllo. I partecipanti saranno randomizzati in blocco e stratificati in base al trattamento (HDT pianificato rispetto a (rispetto a) trattamento non intensivo), performance status (PFS 0-1 rispetto a PFS≥2) (Oken 1982) e sede dello studio (Roskilde rispetto a Odense ). L'intervento inizierà il giorno 8 (nella 2a settimana) dopo l'inizio del trattamento a meno che motivi di sicurezza non rendano necessario posticipare l'inizio dell'esercizio. Le misurazioni in tutti i punti temporali saranno condotte da investigatori esperti e istruiti (fisioterapisti). Le misurazioni saranno preferibilmente condotte dallo stesso fisioterapista in ciascun sito.

Calcolo della potenza Il numero di pazienti da includere è stato determinato mediante un calcolo della potenza, con un livello di significatività, α = 0,05 e 80% di potenza, β = 0,20 e una differenza clinica minima di media (SD) 7 kg (13,1) nel forza degli estensori del ginocchio (Groeneveldt 2013), che è l'esito primario (corrispondente a un aumento di circa il 23%). Il numero di pazienti necessari può essere stimato a 44 pazienti in ciascun gruppo (intervento e controllo).

Analisi statistica Verrà verificato se i dati seguono una distribuzione normale. La seguente descrizione si basa sul presupposto che i dati siano distribuiti normalmente. Per i dati continui in una scala di intervallo, verrà utilizzata la media (sd) e per i dati in una scala ordinale, verranno utilizzati mediana (intervallo) e quartili per descrivere i dati. Le differenze all'interno del gruppo tra i tempi del test e tra i gruppi in tutti i tempi del test saranno esaminate mediante t-test. Il livello di significatività è impostato a p

Per testare l'ipotesi dei ricercatori sull'esito primario (forza dell'estensore del ginocchio), verrà utilizzato il test t e verrà calcolato l'errore standard della differenza media. Una differenza media di 7 kg è considerata clinicamente significativa e, se ottenuta, H0 può essere rifiutata.

Per studiare le associazioni tra funzione fisica e attività fisica, QOL, dolore, massa corporea magra, densità minerale ossea e marcatori ossei, verranno utilizzati grafici a dispersione. Se esistono correlazioni lineari, verranno calcolati i coefficienti di correlazione. La correlazione sarà testata con la trasformazione z di Fisher e si formerà un IC al 95%.