Afatinib dimaleato e capecitabina nel trattamento di pazienti con tumori solidi refrattari avanzati, carcinoma pancreatico o carcinoma biliare

Criterio di inclusione:

FASE I:

• FASE I: tumore maligno del tumore solido confermato istologicamente
• FASE I: Aspettativa di vita >= 12 settimane
• FASE I: nessun limite al numero di precedenti terapie sistemiche per la malattia metastatica
• FASE I: è consentito il precedente trattamento con erlotinib, gefitinib o anticorpi monoclonali bloccanti l'EGFR (cetuximab e panitumumab)
• FASE I: Consenso informato firmato
• FASE I: performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• FASE I: malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• FASE I: deve essere disposto a fornire campioni di biopsia del tessuto tumorale (può essere fresco o incluso in paraffina d'archivio) al basale
• FASE I: Al fine di eseguire un'analisi retrospettiva dei biomarcatori con il test di sequenziamento genico di nuova generazione UW-OncoPlex; biopsie tumorali fresche da lesione tumorale metastatica o primaria saranno eseguite se ritenute sicure e fattibili dal medico curante e dal radiologo; I pazienti che hanno già i risultati del test OncoPlex o altro test di sequenziamento genico equivalente (ad es. Foundation One, Perthera, Caris ecc.) disponibili dalla precedente biopsia del tumore sono idonei a partecipare, senza la necessità di ripetere la biopsia del tumore, ma i risultati del test devono essere forniti al ricercatore principale dello studio
• FASE I: le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza) dal momento del consenso fino ad almeno 180 giorni dopo l'interruzione della terapia del protocollo; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo; le pazienti sono considerate non fertili se sono chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o sono naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi; le femmine non devono essere incinte o in allattamento; in rari casi di tumore secernente endocrino, i livelli di gonadotropina corionica umana (hCG) possono essere superiori ai limiti normali (falsamente positivi) ma senza gravidanza nella paziente; in questi casi, dovrebbe essere ripetuto il test hCG sierico (con un risultato non crescente) per escludere la gravidanza; dopo la conferma dei risultati e la discussione con lo Sponsor-Investigatore, questi pazienti possono entrare nello studio
• FASE I: I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza) dal momento del consenso fino ad almeno 180 giorni dopo l'interruzione della terapia del protocollo
• FASE I: conta assoluta dei neutrofili >= 1500/uL
• FASE I: Conta piastrinica >= 100.000/uL
• FASE I: Emoglobina >= 9 gm/dL
• FASE I: Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• FASE I: Transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST] e/o alanina aminotransferasi [ALT]) =< 2,5 x ULN
• FASE I: tempo di protrombina (PT) (o rapporto internazionale normalizzato [INR]) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• FASE I: Clearance della creatinina (CrCl) calcolata >= 60 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault

FASE IB:

• FASE IB: carcinoma pancreatico o biliare refrattario, localmente avanzato, non resecabile o metastatico, confermato istologicamente
• FASE IB: Aspettativa di vita >= 12 settimane
• FASE IB: =< 2 linee di precedente terapia sistemica per malattia metastatica (se i pazienti hanno malattia metastatica)
• FASE IB: =< 2 linee di precedente terapia sistemica per pazienti con malattia progressiva localmente avanzata
• FASE IB: non è consentito alcun trattamento precedente con erlotinib per i pazienti con carcinoma pancreatico
• FASE IB: ECOG PS 0-1
• FASE IB: Consenso informato firmato
• FASE IB: Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• FASE IB: deve essere disposto a fornire campioni di biopsia del tessuto tumorale (può essere fresco o incluso in paraffina d'archivio) al basale
• FASE IB: biopsie tumorali fresche da lesioni tumorali metastatiche o primarie verranno eseguite solo se ritenute sicure e fattibili dal medico curante e dal radiologo; i pazienti che hanno già i risultati del test OncoPlex o altro test di sequenziamento genico equivalente (ad es. Foundation One, Perthera, Caris ecc.) disponibili dalla precedente biopsia del tumore sono idonei a partecipare, senza la necessità di ripetere la biopsia del tumore, ma i risultati del test devono essere disponibili al ricercatore principale dello studio
• FASE IB: le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza) dal momento del consenso fino ad almeno 180 giorni dopo l'interruzione della terapia del protocollo; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo; le pazienti sono considerate non fertili se sono chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o sono naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi; le femmine non devono essere incinte o in allattamento; in rari casi di tumore secernente endocrino, i livelli di hCG possono essere al di sopra dei limiti normali (falsi positivi) ma senza gravidanza nella paziente; in questi casi, dovrebbe essere ripetuto il test hCG sierico (con un risultato non crescente) per escludere la gravidanza; dopo la conferma dei risultati e la discussione con lo sponsor-investigatore, questi pazienti possono entrare nello studio
• FASE IB: I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza) dal momento del consenso fino ad almeno 180 giorni dopo l'interruzione della terapia del protocollo
• FASE IB: i pazienti nella coorte di espansione devono avere un sito di malattia misurabile secondo RECIST (v 1.1) che non sia stato precedentemente irradiato, o evidenza di almeno il 20% di progressione in una lesione precedentemente irradiata e valutata mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia protocollare
• FASE IB: Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/uL
• FASE IB: Conta piastrinica >= 100.000/uL
• FASE IB: Emoglobina >= 9 gm/dL
• FASE IB: Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• FASE IB: Transaminasi (AST e/o ALT) =< 2,5 x ULN
• FASE IB: PT (o INR) e PTT =< 1,5 x ULN
• FASE IB: Clearance della creatinina (CrCl) calcolata >= 60 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con afatinib
• Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche che richiedono terapia con corticosteroidi (nessun uso di corticosteroidi per questo scopo nelle 4 settimane precedenti)
• Diagnosi con uno qualsiasi dei seguenti nei 12 mesi precedenti la registrazione: angina grave/instabile, infarto del miocardio, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
• Trombosi venosa attiva con controindicazione alla terapia anticoagulante
• Pazienti che assumono warfarin; se è necessaria la terapia anticoagulante, il paziente deve assumere una dose stabile di un anticoagulante approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) diverso dal warfarin (ad es. enoxaparina, dalteparina, fondaparinux, apixaban, rivaroxaban) per almeno 30 giorni
• Qualsiasi storia o condizione concomitante che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire allo studio o interferirebbe con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del farmaco in esame
• Malattia del tratto gastrointestinale o qualsiasi altro motivo che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione endovenosa (IV), procedure chirurgiche precedenti che incidono sull'assorbimento, ulcera peptica attiva o diarrea cronica
• Storia di trapianto di midollo osseo e salvataggio di cellule staminali
• Ricezione di qualsiasi chemioterapia, terapia biologica o agenti sperimentali entro 3 settimane prima della registrazione allo studio
• La radioterapia entro 4 settimane prima della terapia, ad eccezione delle radiazioni palliative su organi bersaglio diversi dal tumore primario, può essere consentita fino a 2 settimane prima della registrazione
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
• Malattia polmonare interstiziale preesistente nota
• Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
• Infezione attiva nota da epatite B (definita come presenza di antigene di superficie dell'epatite B [HepB] [sAg] e/o acido deossiribonucleico [DNA] Hep B), infezione attiva nota da epatite C (definita come presenza di acido ribonucleico dell'epatite C [Hep C] [RNA]) e/o portatore noto di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).